“长寿因子”NMN的前世今生

自去年下半年以来，NMN在国内受到了部分媒体和资本市场的爆炒，众多品牌更是让消费者眼花缭乱，一些商家甚至宣称其是“抗衰逆龄、修复DNA、预防老年痴呆”的“不老药”。那NMN到底是什么，这种吸引眼球的宣传经营是否在收消费者的“智商税”，本文对NMN进行一个全面的介绍。

 一、NMN是什么

结构式：

中文名称：β-烟酰胺单核苷酸

CAS号：1094-61-7

英文名称：BETA-Nicotinamide Mononucleotide

英文简称：NMN

分子式：C11H15N2O8P

分子量：334.22

NMN，也称烟酰胺单核苷酸，是人体内重要辅酶NAD+的前体物质。NMN是NAD+最直接的前体，是人体内天然存在的物质，也存在于很多食物之中，尚未发现任何毒副作用。NMN分子很容易穿过细胞膜，进入到细胞内部后，2个NMN分子会结合在一起，形成一个NAD+分子。NMN可以被人体迅速吸收，尤其通过舌下粘膜给药，2-3分钟可进入血液循环，15分钟可以增加组织中NMN的含量，从而迅速提高体内NAD+的水平。

NAD+又叫辅酶Ⅰ，全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，是三羧酸循环的重要辅酶，促进糖、脂肪、氨基酸的代谢，参与能量的合成，存在每一个细胞中参与上千项反应。大量实验数据显示，NAD+广泛参与有机体内的多种基础生理活动，借此干预能量代谢、DNA修复、遗传修饰、炎症、生物节律和压力抗性等关键细胞功能。

据有关研究表明，人体内的 NAD+浓度会伴随年龄提升出现下降（如图1所示），NAD+浓度下降后可能导致神经衰退、视力下降、肥胖、心脏功能衰退等多种功能下降，因此如何提高人体内的NAD+浓度一直是生化医学界的一项热点研究。虽然许多天然食物中都含有NMN，但因为含量太低，难以依靠天然食物来源补充足量的NMN，如想摄入100mg NMN需要食用约8.9kg西兰花/11kg卷心菜/23.8kg牛肉/45kg虾。

图1  人体内NAD+的变化趋势

二、NAD+代谢机制

NAD+作为人体最重要的代谢物之一，在体内长期处于一种合成、消耗、循环和降解构成的代谢稳态中。

NAD+消耗：生物体内的NAD+会被多种关键酶作为共同底物使用，参与大量至关重要的生物过程：Sirtuins蛋白家族是一类进化上高度保守（从酵母菌到人类体内，这种蛋白都扮演着同样的功能）的去乙酰化酶，它们能够通过结合并消耗NAD+，对细胞的氧化代谢和压力抵抗做出调整。

NAD+甲基化：NAD+在经由各种上述各种关键酶使用后，会被转变为烟酰胺（NAM），这些烟酰胺一部分会进入补救通路，再次转换为NAD+，剩余的部分则会在NNMT和CYP2E1酶的作用下发生甲基化，然后被机体通过尿液排出体外。机体内部的烟酰胺会优先被进行甲基化处理并排除体外。另外，提升肝脏中甲基化烟酰胺和NNMT的表达水平，能对Sirtuins蛋白起到稳定作用，促进糖和胆固醇代谢。

NAD+稳态：NAD+经由上述过程，在各个组织间循环流通并形成稳态。不过，NAD+在各组织中的分布水平有明显差别。这部分上是由于NAD+合成酶表达的组织特异性所决定的。以烟酸为例，这种前体基本只能够被脾脏，小肠和胰腺的等器官转化为NAD+。

NAD+合成：NR和NMN是两种能够直接显著提升细胞内NAD+水平的前体。NR由于分子相对较小，可以直接穿入细胞，被转化为NMN后再转化为NAD+。而NMN由于分子过大，曾被质疑是否能够直接进入细胞，然而近期有研究指出，小肠中的Slc12a8蛋白能够直接将NMN转运进细胞内部。

图2  NAD+在生物体内的代谢循环图

总体来讲，目前学界对NAD+稳态的理解依然较为粗糙，虽然模型已经初具体系，但仍有大量关键细节缺失，探明并进一步完成现在模型中缺失的细节，应当是今后研究的重点。

三、NAD+的生理功能

辅酶NAD+参与了生物体内大量关键的生理过程，它的代谢异常将会严重影响细胞和组织的健康。通常来讲，根据组织类型的不同，细胞内的NAD+水平会在0.2-0.5毫摩之间波动。但是任何生理刺激或细胞压力都会大幅影响NAD+的稳态，造成代谢异常。

1.NAD+维持氧化还原稳态。维持细胞内氧化物与抗氧化物的平衡，是细胞保持正常生理功能的关键。但是，污染物、营养波动和感染等不良刺激，都会导致活性氧的大量产生，破坏氧化还原稳态，对DNA和蛋白质等生物大分子造成破坏，引发细胞非正常死亡和炎症反应。研究显示，NAD+不足会加剧疾病中氧化应激反应的剧烈程度，而补充NAD+则能通过提升谷胱甘肽和一系列抗氧化酶的水平和活性，起到氧化保护作用。此外，包含SIRT3在内的众多NAD+依赖酶，也能够进行活性调控，进而保护生物体内的氧化还原稳态。

2.NAD+维持基因组稳定。NAD+除了能够介导Sirtuins和PARPs对DNA损伤进行修复外，它自身也是NHEJ（非同源性末端接合，一种重要的DNA修复机制）的必要组成部分。缺乏NAD+会造成严重的DNA损伤修复障碍，造成大量DNA损伤累积，引发基因组不稳定。

3.NAD+调节免疫力以及炎症水平。NAD+除了自身能够通过提升溶酶体功能减缓过高的炎症水平外，其代谢过程中必要的NAMPT酶也是调控免疫力的重要环节。NADPH所介导的氧化还原信号亦是细胞免疫机制的关键组成部分。

4.NAD+下降引发线粒体功能异常。线粒体功能异常是衰老的9大标识之一，而NAD+不足则是引发这一现象的罪魁祸首。细胞核内的NAD+下降会严重影响线粒体相关基因的表达，而细胞质中的NAD+则能够通过调控氧化酶和还原酶的活性，对线粒体进行保护。通过NAD+补充剂等方式恢复NAD+水平，则能在多种衰老模型中显著改善线粒体功能。

鉴于NAD+的减少是衰老和诸多衰老相关疾病的标志，因此补充NAD+成为了一种极具前景的抗衰延寿和疾病治疗策略。目前提升NAD+水平的策略主要分为两类，一是利用NAD+前体对NAD+进行补充，二是通过抑制PARPs和CD38等关键的NAD+消耗酶来减少NAD+的消耗。

四、NAD+的合成前体物质

NAD+在人体代谢循环中主要有五大前体：色氨酸（Trp）、烟酸（Na）、烟酰胺（Nam）、烟酰胺核糖（NR）、烟酰胺单核苷酸（NMN），服用五种单体均在某种程度上可以提升人体 NAD+浓度。实际上当前临床上已经使用烟酸、烟酰胺用于治疗糙皮病等。但这些前体物质的服用多少存在一定的副作用，或者吸收转化效果不好的问题，其中NMN 和 NR 被认为不具有毒副作用，且NMN提升NAD+含量效果明显。

表1  NAD+的前体物质

动物实验显示，NMN能够迅速地提升细胞内的NAD+水平，并且安全性极高。虽然目前有大量证据显示摄入体内的NMN会立刻被多种器官迅速吸收，但这其中的实际机制依然需要进一步的研究确认。另一方面，NMN的组织特异性问题也急需解决。

NR：在实验中，NR对NAD+造成的系统性提升效果十分出色，目前这款前体正在有计划的进行大量临床测试。更重要的是，NR的运输机制目前相对明晰，它可以直接通过ENTs被转入细胞，并被代谢为NMN后再转化为NAD+。

NAM和NA：口服摄入的NAM（烟酰胺），绝大部分会先被肠道菌转化为NA（烟酸）。虽然NAM在治疗代谢类疾病中表现出了相当显著的功效，但是NAM的数项副作用严重限制了它更广泛的应用。首先，NAM对SIRT1具有极强的抑制作用。其次，由于其特殊的代谢途径，长期摄入NAM会造成严重的甲基化流失现象。NA在对于血脂异常的治疗效果优异，但由于这种物质对G蛋白偶联受体GPR109A的激活效果会造成皮肤潮红等不理想的副作用，再加之自身极强的组织特异性，在使用中也受到了诸多限制。

其他NAD+提升方式：运动、禁食、葡萄糖限制和热量限制等方式，都能有效增强生物体内关键NAD+合成酶的表达和活性，从而提升机体的NAD+水平。

近年来，对NMN的临床研究也在不断推进，目前全球NMN临床试验主要包括日本3例、美国1例。其中日本3例临床实验针对的是NMN对健康的影响，美国华盛顿大学的实验是对糖代谢的影响。关于服用 NMN正面功效方面，日本新兴和公司曾经发布“长期（24周）口服NMN对人体的益处”的临床试验中期报告，世界上首次临床证实人体口服NMN后长寿蛋白表达增加，并且多种类型激素表达也都有增加。

当前NMN综合性提升人体机能的临床数据仍有待推进，目前进展主要集中在动物研究阶段。临床评估显示，NMN的有效口服剂量为200mg/天，即每月6000mg。如Cell等最新研究表明，NMN带来的NAD+提升，可以使与人类相近的实验动物的寿命延长31%，服用NMN的老年动物的体力和爆发力均超过未服用的同龄动物60%以上，甚至超越了青年时期的水平。

五、NMN活性的发现和产业化历程

2005年，华盛顿大学圣路易斯分校今井真一郎教授启动了 NMN 持续研究工作；

2009年，上海第二军医大学缪朝玉教授获 NMN 治疗脑卒（中风）专利；

2011年，华盛顿大学圣路易斯分校今井真一郎教授与日本 OYC 共同开发 NMN，成功做出小样；

2013年，哈佛大学教授David Sinclair在世界权威杂志《细胞》上发表论文称：用NMN提升NAD一周后，实验室小鼠的寿命延长了30%。并成立 Metrobiotech 公司，计划开发NMN 抗衰老新药。

2016年，日本庆应大学及华盛顿大学联合开展了 NMN 的人体临床试验，通过评估代谢相关参数讨论 NMN 作为功能性食品的潜力。

2016年，日本Shinkowa公司首次将NMN实现产品化（品牌 Mirai Lab），但其服用成本高达2万/月。

2017年，日本广岛大学的 Fumiko Higashikawa 等开展临床试验研究长期口服 NMN的安全性及对人体健康的影响。

2018 年，在美国Herbalmax公司和加州理工学院、宾夕法尼亚大学等世界顶尖科研机构科学家的联合下，经过安全性评估及临床反馈，采用先进的酶催化法使NMN的成本降低了95%以上，在全球突破性实现了将超越有效剂量食品级高纯度NMN 产品（品牌瑞维拓）的价格降低至500美元以下。

2019年7月，巴菲特旗下的全球供应链巨头麦克莱恩（McLane）公司与Herbalmax达成战略合作，进一步推动了瑞维拓在全球范围内的普及。随后，瑞维拓推出价格更为普适的“基础版”，将价格进一步拉低至250美元（NMN基础版京东售价1980元）。

2019年香港的GeneHarbor使用全酶法工业化生产NMN，目前产品艾沐茵NMN9000官网售价1500元。

日本：2020年，日本厚生劳动省将NMN列入“非医疗清单”，允许其在食品生产中使用。

六、中国NMN市场现状

我国国内目前主流的NMN产品大多数来自美国、日本、澳大利亚、新西兰、德国，中国香港等国家和地区的跨境电商产品，我国除香港基因港公司之外，其他企业在NMN领域仍处于追赶态势，主要企业涉及金达威、雅本化学、丰原药业等。

1月29日，新京报记者在阿里巴巴旗下跨境电商平台天猫国际搜索，NMN产品NMN产品制剂分为单方制剂和复配制剂两种，剂型以片剂、胶囊剂为主，也有粉剂和舌下含片。 

月销量排在首位的是美国品牌Puerfons（青春泉）NMN胶囊，为10000+，单瓶装的售价为1690元。商家称，该产品是在美国食药监局（FDA）认可的工厂生产，经美国国家卫生基金会NSF进行检查和认证。加拿大品牌Real House旗舰店里的NMN产品月销量为1000+，排名第六，每瓶售价为2980元。尽管在产品的宣传图片中未过度宣传功效，但客服在给消费者评论的留言中称，NMN被誉为业界的“口服不老药”，可以使人体重返年轻状态；延缓年龄增长引起的各种器官生理性衰退和老化；增强身体能量代谢，多方面改善身体机能等，6位诺贝尔奖获得者理论证实，长期服用可降低疾病风险，拓展健康寿命。 

金达威Doctor's Best官方旗舰店中，NMN产品的月销量也超过1000，排名第九，单瓶标价为1799元。由于在销量自动排名上并未能拔得头筹，因而其在产品宣传图上标注“生意参谋市场排名（2020年11月1日-2020年12月31日）的数据：金达威NMN在天猫国际丽人海外品类销量排名NO.1”。从其展示的证书来看，该产品获得美国膳食补充剂认证及运动营养补充剂认证。 

随后，新京报记者又在淘宝网以“NMN”为关键词进行搜索，除天猫国际跨境电商销售的NMN产品外，还有个体商家以海外代购方式销售的NMN产品，甚至直接出售袋装NMN原料粉等。原粉月销量最高的是名为“NMN生物黑科技”的店铺，其宣传图上写着“酶法原粉，长寿基因，出口专用”，送检报告上的单位名称却被打上马赛克，每瓶价格390元。这样卖原粉的商家不在少数，尽管有些会在宣传中称“禁止服用”、“禁止个人购买”等，实际上却没有任何手段限制个人购买。在微信朋友圈，一些微商更为肆无忌惮地宣传着NMN的功效。

事实上，我国保健食品（非营养素）允许声称的27类保健功能，没有NMN所宣称的主打功效“抗衰老”功能，NMN想要在中国成为合法的保健食品进行生产销售，也应按照中国的法律法规，进行功能评价试验对人体能发挥什么样的功能。 当前大量的NMN产品在其广告中运用“抗衰老”、“调节血糖、血压”等词语涉嫌夸大宣传。

按照《食品安全法实施条例》规定，禁止保健食品之外的其他食品声称具有保健功能。NMN在我国还只是作为一种非食品原料出口，原料既不属于新食品资源，最终产品也没有相应食品标准。从学术研究来看，NMN的研究处于起步初级阶段，其有效性和安全性也存在学术争议。NMN产品线上销售存在环节混乱，标准不一，宣称随意的现象，消费者个人选择需要更多理性。”

2021年1月13日，市场监管总局食品经营司向各省级市场监管部门印发了一份“关于排查违法经营‘不老药’的函”，指出目前NMN（烟酰胺单核苷酸）在我国未获得药品、保健食品、食品添加剂和新食品原料许可，即在我国境内，NMN不能作为食品进行生产和经营。

七、应用隐患

尽管NAD+在治疗衰老相关疾病发现表现出良好前景，近2年来美国、日本、香港、国内等地的NMN使用者普遍反应良好，但是这些结果都不能替代临床效果。目前整个NAD+领域的研究，依然存在几个关键空白：

1.  目前最多的外源补充NAD+实验数据都是基于动物实验的，由于在动物中的作用机制与人体中的作用机制是不尽相同的，以往数据表明，通过动物实验的产品有一半在人体实验中会失败。

2.  NAD+对于各种疾病的治疗效果，和对健康的整体增益效果究竟是通过何种具体机制实现的；NAD+代谢流程中依然有大量的关键信息缺失。

3.  NAD+及其前体物质的最适使用浓度因物种和组织不同而存在差异，且补充高浓度NAD+及其前体物质对细胞或机体具有不利影响。目前尚不明确NAD+及其前体物质在机体内的相互转化效率，未来的研究除继续着重探索NAD+在生物体内的作用靶点和调控机制外，还应阐明NAD+及其前体物质的药代动力学，明确其在机体衰老的关键过程和区域中的最佳使用方案。

4.  纯度及安全性问题。当前两类主要合成方法中，化学合成法存在成本较高且产生手性化合物的问题，反应步骤较多、NMN得率低、产品纯度低，而且用到大量的有机溶剂，对环境破坏严重；其中三氯氧磷还是比较危险的试剂。生物酶催化法因不含有机溶剂残留，也不存在手性问题，且制备的NMN与机体内的同型，因而是一种较为绿色环保的制备方法。目前，生物催化法一般是以烟酰胺和磷酸核糖基焦磷酸为底物，在烟酰胺磷酸核糖转移酶的催化下生成NMN。但是，NMN中磷酸根主要来源于ATP或PRPP等能量物质，这2种前体的市场价格较高，也导致该生物催化法的生产成本较高，严重制约了其应用和发展。

5.  作用机理和代谢机制的继续深入研究。口服NMN虽然可以缓解由于NAD+浓度衰减带来的问题，但人体衰老不仅仅因为NAD+含量下降，还可能包括当前已知和未知的多种复杂因素，人的健康、寿命以及衰老的过程涉及很多因素，不会是某一种单一因素决定的，也不是服用某种产品就能改变衰老进程的。将NMN与“长生不老”概念结合进行肆无忌惮的宣传，必然不适宜于这个产品未来的长远发展。

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编辑：Gracie

审核：Mrs Rao