“长寿因子”NMN的前世今生

2021
05/17

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医学中文网
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将NMN与“长生不老”概念结合进行肆无忌惮的宣传,必然不适宜于这个产品未来的长远发展。

自去年下半年以来,NMN在国内受到了部分媒体和资本市场的爆炒,众多品牌更是让消费者眼花缭乱,一些商家甚至宣称其是“抗衰逆龄、修复DNA、预防老年痴呆”的“不老药”。那NMN到底是什么,这种吸引眼球的宣传经营是否在收消费者的“智商税”,本文对NMN进行一个全面的介绍。

 一、NMN是什么

结构式:

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中文名称:β-烟酰胺单核苷酸

CAS号:1094-61-7

英文名称:BETA-Nicotinamide Mononucleotide

英文简称:NMN

分子式:C11H15N2O8P

分子量:334.22

NMN,也称烟酰胺单核苷酸,是人体内重要辅酶NAD+的前体物质。NMN是NAD+最直接的前体,是人体内天然存在的物质,也存在于很多食物之中,尚未发现任何毒副作用。NMN分子很容易穿过细胞膜,进入到细胞内部后,2个NMN分子会结合在一起,形成一个NAD+分子。NMN可以被人体迅速吸收,尤其通过舌下粘膜给药,2-3分钟可进入血液循环,15分钟可以增加组织中NMN的含量,从而迅速提高体内NAD+的水平。

NAD+又叫辅酶Ⅰ,全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,是三羧酸循环的重要辅酶,促进糖、脂肪、氨基酸的代谢,参与能量的合成,存在每一个细胞中参与上千项反应。大量实验数据显示,NAD+广泛参与有机体内的多种基础生理活动,借此干预能量代谢、DNA修复、遗传修饰、炎症、生物节律和压力抗性等关键细胞功能。

据有关研究表明,人体内的 NAD+浓度会伴随年龄提升出现下降(如图1所示),NAD+浓度下降后可能导致神经衰退、视力下降、肥胖、心脏功能衰退等多种功能下降,因此如何提高人体内的NAD+浓度一直是生化医学界的一项热点研究。虽然许多天然食物中都含有NMN,但因为含量太低,难以依靠天然食物来源补充足量的NMN,如想摄入100mg NMN需要食用约8.9kg西兰花/11kg卷心菜/23.8kg牛肉/45kg虾。

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图1  人体内NAD+的变化趋势

二、NAD+代谢机制

NAD+作为人体最重要的代谢物之一,在体内长期处于一种合成、消耗、循环和降解构成的代谢稳态中。

NAD+消耗:生物体内的NAD+会被多种关键酶作为共同底物使用,参与大量至关重要的生物过程:Sirtuins蛋白家族是一类进化上高度保守(从酵母菌到人类体内,这种蛋白都扮演着同样的功能)的去乙酰化酶,它们能够通过结合并消耗NAD+,对细胞的氧化代谢和压力抵抗做出调整。

NAD+甲基化:NAD+在经由各种上述各种关键酶使用后,会被转变为烟酰胺(NAM),这些烟酰胺一部分会进入补救通路,再次转换为NAD+,剩余的部分则会在NNMT和CYP2E1酶的作用下发生甲基化,然后被机体通过尿液排出体外。机体内部的烟酰胺会优先被进行甲基化处理并排除体外。另外,提升肝脏中甲基化烟酰胺和NNMT的表达水平,能对Sirtuins蛋白起到稳定作用,促进糖和胆固醇代谢。

NAD+稳态:NAD+经由上述过程,在各个组织间循环流通并形成稳态。不过,NAD+在各组织中的分布水平有明显差别。这部分上是由于NAD+合成酶表达的组织特异性所决定的。以烟酸为例,这种前体基本只能够被脾脏,小肠和胰腺的等器官转化为NAD+。

NAD+合成:NR和NMN是两种能够直接显著提升细胞内NAD+水平的前体。NR由于分子相对较小,可以直接穿入细胞,被转化为NMN后再转化为NAD+。而NMN由于分子过大,曾被质疑是否能够直接进入细胞,然而近期有研究指出,小肠中的Slc12a8蛋白能够直接将NMN转运进细胞内部。

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图2  NAD+在生物体内的代谢循环图

总体来讲,目前学界对NAD+稳态的理解依然较为粗糙,虽然模型已经初具体系,但仍有大量关键细节缺失,探明并进一步完成现在模型中缺失的细节,应当是今后研究的重点。

三、NAD+的生理功能

辅酶NAD+参与了生物体内大量关键的生理过程,它的代谢异常将会严重影响细胞和组织的健康。通常来讲,根据组织类型的不同,细胞内的NAD+水平会在0.2-0.5毫摩之间波动。但是任何生理刺激或细胞压力都会大幅影响NAD+的稳态,造成代谢异常。

1.NAD+维持氧化还原稳态。维持细胞内氧化物与抗氧化物的平衡,是细胞保持正常生理功能的关键。但是,污染物、营养波动和感染等不良刺激,都会导致活性氧的大量产生,破坏氧化还原稳态,对DNA和蛋白质等生物大分子造成破坏,引发细胞非正常死亡和炎症反应。研究显示,NAD+不足会加剧疾病中氧化应激反应的剧烈程度,而补充NAD+则能通过提升谷胱甘肽和一系列抗氧化酶的水平和活性,起到氧化保护作用。此外,包含SIRT3在内的众多NAD+依赖酶,也能够进行活性调控,进而保护生物体内的氧化还原稳态。

2.NAD+维持基因组稳定。NAD+除了能够介导Sirtuins和PARPs对DNA损伤进行修复外,它自身也是NHEJ(非同源性末端接合,一种重要的DNA修复机制)的必要组成部分。缺乏NAD+会造成严重的DNA损伤修复障碍,造成大量DNA损伤累积,引发基因组不稳定。

3.NAD+调节免疫力以及炎症水平。NAD+除了自身能够通过提升溶酶体功能减缓过高的炎症水平外,其代谢过程中必要的NAMPT酶也是调控免疫力的重要环节。NADPH所介导的氧化还原信号亦是细胞免疫机制的关键组成部分。

4.NAD+下降引发线粒体功能异常。线粒体功能异常是衰老的9大标识之一,而NAD+不足则是引发这一现象的罪魁祸首。细胞核内的NAD+下降会严重影响线粒体相关基因的表达,而细胞质中的NAD+则能够通过调控氧化酶和还原酶的活性,对线粒体进行保护。通过NAD+补充剂等方式恢复NAD+水平,则能在多种衰老模型中显著改善线粒体功能。

鉴于NAD+的减少是衰老和诸多衰老相关疾病的标志,因此补充NAD+成为了一种极具前景的抗衰延寿和疾病治疗策略。目前提升NAD+水平的策略主要分为两类,一是利用NAD+前体对NAD+进行补充,二是通过抑制PARPs和CD38等关键的NAD+消耗酶来减少NAD+的消耗。

四、NAD+的合成前体物质

NAD+在人体代谢循环中主要有五大前体:色氨酸(Trp)、烟酸(Na)、烟酰胺(Nam)、烟酰胺核糖(NR)、烟酰胺单核苷酸(NMN),服用五种单体均在某种程度上可以提升人体 NAD+浓度。实际上当前临床上已经使用烟酸、烟酰胺用于治疗糙皮病等。但这些前体物质的服用多少存在一定的副作用,或者吸收转化效果不好的问题,其中NMN 和 NR 被认为不具有毒副作用,且NMN提升NAD+含量效果明显。

表1  NAD+的前体物质

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动物实验显示,NMN能够迅速地提升细胞内的NAD+水平,并且安全性极高。虽然目前有大量证据显示摄入体内的NMN会立刻被多种器官迅速吸收,但这其中的实际机制依然需要进一步的研究确认。另一方面,NMN的组织特异性问题也急需解决。

NR:在实验中,NR对NAD+造成的系统性提升效果十分出色,目前这款前体正在有计划的进行大量临床测试。更重要的是,NR的运输机制目前相对明晰,它可以直接通过ENTs被转入细胞,并被代谢为NMN后再转化为NAD+。

NAM和NA:口服摄入的NAM(烟酰胺),绝大部分会先被肠道菌转化为NA(烟酸)。虽然NAM在治疗代谢类疾病中表现出了相当显著的功效,但是NAM的数项副作用严重限制了它更广泛的应用。首先,NAM对SIRT1具有极强的抑制作用。其次,由于其特殊的代谢途径,长期摄入NAM会造成严重的甲基化流失现象。NA在对于血脂异常的治疗效果优异,但由于这种物质对G蛋白偶联受体GPR109A的激活效果会造成皮肤潮红等不理想的副作用,再加之自身极强的组织特异性,在使用中也受到了诸多限制。

其他NAD+提升方式:运动、禁食、葡萄糖限制和热量限制等方式,都能有效增强生物体内关键NAD+合成酶的表达和活性,从而提升机体的NAD+水平。

近年来,对NMN的临床研究也在不断推进,目前全球NMN临床试验主要包括日本3例、美国1例。其中日本3例临床实验针对的是NMN对健康的影响,美国华盛顿大学的实验是对糖代谢的影响。关于服用 NMN正面功效方面,日本新兴和公司曾经发布“长期(24周)口服NMN对人体的益处”的临床试验中期报告,世界上首次临床证实人体口服NMN后长寿蛋白表达增加,并且多种类型激素表达也都有增加。

当前NMN综合性提升人体机能的临床数据仍有待推进,目前进展主要集中在动物研究阶段。临床评估显示,NMN的有效口服剂量为200mg/天,即每月6000mg。如Cell等最新研究表明,NMN带来的NAD+提升,可以使与人类相近的实验动物的寿命延长31%,服用NMN的老年动物的体力和爆发力均超过未服用的同龄动物60%以上,甚至超越了青年时期的水平。

五、NMN活性的发现和产业化历程

2005年,华盛顿大学圣路易斯分校今井真一郎教授启动了 NMN 持续研究工作;

2009年,上海第二军医大学缪朝玉教授获 NMN 治疗脑卒(中风)专利;

2011年,华盛顿大学圣路易斯分校今井真一郎教授与日本 OYC 共同开发 NMN,成功做出小样;

2013年,哈佛大学教授David Sinclair在世界权威杂志《细胞》上发表论文称:用NMN提升NAD一周后,实验室小鼠的寿命延长了30%。并成立 Metrobiotech 公司,计划开发NMN 抗衰老新药。

2016年,日本庆应大学及华盛顿大学联合开展了 NMN 的人体临床试验,通过评估代谢相关参数讨论 NMN 作为功能性食品的潜力。

2016年,日本Shinkowa公司首次将NMN实现产品化(品牌 Mirai Lab),但其服用成本高达2万/月。

2017年,日本广岛大学的 Fumiko Higashikawa 等开展临床试验研究长期口服 NMN的安全性及对人体健康的影响。

2018 年,在美国Herbalmax公司和加州理工学院、宾夕法尼亚大学等世界顶尖科研机构科学家的联合下,经过安全性评估及临床反馈,采用先进的酶催化法使NMN的成本降低了95%以上,在全球突破性实现了将超越有效剂量食品级高纯度NMN 产品(品牌瑞维拓)的价格降低至500美元以下。

2019年7月,巴菲特旗下的全球供应链巨头麦克莱恩(McLane)公司与Herbalmax达成战略合作,进一步推动了瑞维拓在全球范围内的普及。随后,瑞维拓推出价格更为普适的“基础版”,将价格进一步拉低至250美元(NMN基础版京东售价1980元)。

2019年香港的GeneHarbor使用全酶法工业化生产NMN,目前产品艾沐茵NMN9000官网售价1500元。

日本:2020年,日本厚生劳动省将NMN列入“非医疗清单”,允许其在食品生产中使用。

六、中国NMN市场现状

我国国内目前主流的NMN产品大多数来自美国、日本、澳大利亚、新西兰、德国,中国香港等国家和地区的跨境电商产品,我国除香港基因港公司之外,其他企业在NMN领域仍处于追赶态势,主要企业涉及金达威、雅本化学、丰原药业等。

1月29日,新京报记者在阿里巴巴旗下跨境电商平台天猫国际搜索,NMN产品NMN产品制剂分为单方制剂和复配制剂两种,剂型以片剂、胶囊剂为主,也有粉剂和舌下含片。 

月销量排在首位的是美国品牌Puerfons(青春泉)NMN胶囊,为10000+,单瓶装的售价为1690元。商家称,该产品是在美国食药监局(FDA)认可的工厂生产,经美国国家卫生基金会NSF进行检查和认证。加拿大品牌Real House旗舰店里的NMN产品月销量为1000+,排名第六,每瓶售价为2980元。尽管在产品的宣传图片中未过度宣传功效,但客服在给消费者评论的留言中称,NMN被誉为业界的“口服不老药”,可以使人体重返年轻状态;延缓年龄增长引起的各种器官生理性衰退和老化;增强身体能量代谢,多方面改善身体机能等,6位诺贝尔奖获得者理论证实,长期服用可降低疾病风险,拓展健康寿命。 

金达威Doctor's Best官方旗舰店中,NMN产品的月销量也超过1000,排名第九,单瓶标价为1799元。由于在销量自动排名上并未能拔得头筹,因而其在产品宣传图上标注“生意参谋市场排名(2020年11月1日-2020年12月31日)的数据:金达威NMN在天猫国际丽人海外品类销量排名NO.1”。从其展示的证书来看,该产品获得美国膳食补充剂认证及运动营养补充剂认证。 

随后,新京报记者又在淘宝网以“NMN”为关键词进行搜索,除天猫国际跨境电商销售的NMN产品外,还有个体商家以海外代购方式销售的NMN产品,甚至直接出售袋装NMN原料粉等。原粉月销量最高的是名为“NMN生物黑科技”的店铺,其宣传图上写着“酶法原粉,长寿基因,出口专用”,送检报告上的单位名称却被打上马赛克,每瓶价格390元。这样卖原粉的商家不在少数,尽管有些会在宣传中称“禁止服用”、“禁止个人购买”等,实际上却没有任何手段限制个人购买。在微信朋友圈,一些微商更为肆无忌惮地宣传着NMN的功效。

事实上,我国保健食品(非营养素)允许声称的27类保健功能,没有NMN所宣称的主打功效“抗衰老”功能,NMN想要在中国成为合法的保健食品进行生产销售,也应按照中国的法律法规,进行功能评价试验对人体能发挥什么样的功能。 当前大量的NMN产品在其广告中运用“抗衰老”、“调节血糖、血压”等词语涉嫌夸大宣传。

按照《食品安全法实施条例》规定,禁止保健食品之外的其他食品声称具有保健功能。NMN在我国还只是作为一种非食品原料出口,原料既不属于新食品资源,最终产品也没有相应食品标准。从学术研究来看,NMN的研究处于起步初级阶段,其有效性和安全性也存在学术争议。NMN产品线上销售存在环节混乱,标准不一,宣称随意的现象,消费者个人选择需要更多理性。”

2021年1月13日,市场监管总局食品经营司向各省级市场监管部门印发了一份“关于排查违法经营‘不老药’的函”,指出目前NMN(烟酰胺单核苷酸)在我国未获得药品、保健食品、食品添加剂和新食品原料许可,即在我国境内,NMN不能作为食品进行生产和经营。

七、应用隐患

尽管NAD+在治疗衰老相关疾病发现表现出良好前景,近2年来美国、日本、香港、国内等地的NMN使用者普遍反应良好,但是这些结果都不能替代临床效果。目前整个NAD+领域的研究,依然存在几个关键空白:

1.  目前最多的外源补充NAD+实验数据都是基于动物实验的,由于在动物中的作用机制与人体中的作用机制是不尽相同的,以往数据表明,通过动物实验的产品有一半在人体实验中会失败。

2.  NAD+对于各种疾病的治疗效果,和对健康的整体增益效果究竟是通过何种具体机制实现的;NAD+代谢流程中依然有大量的关键信息缺失。

3.  NAD+及其前体物质的最适使用浓度因物种和组织不同而存在差异,且补充高浓度NAD+及其前体物质对细胞或机体具有不利影响。目前尚不明确NAD+及其前体物质在机体内的相互转化效率,未来的研究除继续着重探索NAD+在生物体内的作用靶点和调控机制外,还应阐明NAD+及其前体物质的药代动力学,明确其在机体衰老的关键过程和区域中的最佳使用方案。

4.  纯度及安全性问题。当前两类主要合成方法中,化学合成法存在成本较高且产生手性化合物的问题,反应步骤较多、NMN得率低、产品纯度低,而且用到大量的有机溶剂,对环境破坏严重;其中三氯氧磷还是比较危险的试剂。生物酶催化法因不含有机溶剂残留,也不存在手性问题,且制备的NMN与机体内的同型,因而是一种较为绿色环保的制备方法。目前,生物催化法一般是以烟酰胺和磷酸核糖基焦磷酸为底物,在烟酰胺磷酸核糖转移酶的催化下生成NMN。但是,NMN中磷酸根主要来源于ATP或PRPP等能量物质,这2种前体的市场价格较高,也导致该生物催化法的生产成本较高,严重制约了其应用和发展。

5.  作用机理和代谢机制的继续深入研究。口服NMN虽然可以缓解由于NAD+浓度衰减带来的问题,但人体衰老不仅仅因为NAD+含量下降,还可能包括当前已知和未知的多种复杂因素,人的健康、寿命以及衰老的过程涉及很多因素,不会是某一种单一因素决定的,也不是服用某种产品就能改变衰老进程的。将NMN与“长生不老”概念结合进行肆无忌惮的宣传,必然不适宜于这个产品未来的长远发展。

*部分内容来源于网络,版权归原作者,如有侵权请联系删除

编辑:Gracie

审核:Mrs Rao

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
烟酰胺,因子,长寿,人体,细胞,生物,代谢

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