NEJM|慢病毒载体基因疗法,可恢复“泡泡婴儿”疾病的免疫力

2021
05/14

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柏思荟
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基因疗法是将治疗性功能基因通过病毒载体导入体外培养的细胞中,随后注入患者体内,对体内致病基因进行矫正或置换的一种治疗方式。

“泡泡男孩”的故事

与人接触,亲近大自然,这些事情看起来再普通不过,每天都在发生。但对于小男孩大卫·菲利普·维特尔(David Phillip Vetter)来说,是遥不可及的事情,因为他患上了罕见的遗传病——严重复合型免疫缺乏症(SCID),这意味着他的身体无法抵抗任何病菌的入侵,外界环境对于他来说是致命的。只要与外界接触,随时会要了他的命。

自出生开始,维特尔便在“与世隔绝”的无菌环境——特制的塑料保护膜之中生活,成为“泡泡男孩”。在维特尔6岁时,美国宇航局(NASA)的科学家还为他量身打造了一套“宇航服”,让他可以离开泡泡,去外面活动。

然而,长期生活在泡泡中不是办法,这对于人的身心是极大的考验,很难想象长期生活在泡泡中的维特尔有着怎样的心境。科学家一直在寻求治愈方法,但并没有取得重大突破。当时,唯一可能有效的方法是进行骨髓移植,但并没有找到完美的匹配者。退而求其次,让维特尔的姐姐提供骨髓。于是,在维特尔12岁时,他姐姐的骨髓被移植他体内。

在移植骨髓之后,维特尔的身体并没有出现排斥。在人们以为维特尔会逐渐好转之时,却出现了让人意想不到的状况。专家发现,维特尔姐姐的骨髓中竟潜伏着一种被称为爱泼斯坦-巴尔的病毒,又称EB病毒,是最常见的能引起人类疾病的病毒之一。这种病毒对于维特尔是致命的,导致他患上了淋巴癌。随着情况变得越来越糟糕,维特尔被转移到无菌病房中进行治疗,但已无力回天。

直到去世的几个小时,维特尔的妈妈才被允许直接触摸她的孩子,这将是最后的告别。维特尔离开泡泡只生活了半个月,年仅12岁的他匆匆走完了一生。

长达12年的泡泡生活,维特尔为科学界留下了宝贵的遗产,甚至就连最后的去世,也让科学家们更新了在致癌过程中病毒所起作用的新认识。此后,医学界对SCID的治疗取得一个又一个突破。

重症复合型免疫缺陷症(SCID)是一种原发性免疫缺陷疾病。患者免疫系统无正常功能,普通感染就能致命,所以患者需要在无菌环境中生活才能维持生命。SCID有多种类型,最常见的是X染色体连锁遗传导致的基因缺陷,简称SCID-X1,这类SCID只影响男孩。此外,腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症也可以导致常染色体隐性的SCID,ADA-SCID是第二大类重症联合免疫缺陷疾病(SCID),占SCID的10~20%。

5月11日,发表在《 新英格兰医学杂志》(NEJM)上的一篇研究性文章显示,孟菲斯圣裘德儿童研究医院的研究小组开发了一种潜在的ADA-SCID治疗性研究基因疗法,该疗法由灭活慢病毒载体编码治疗性基因ADA,转导至体外培养的自体CD34 +造血干细胞和祖细胞(HSPC)中,随后注入患者体内,治疗50例ADA-SCID患者(美国30例,英国20例),并对患者进行24个月和36个月的随访记录并分析。



结果显示,在24和36个月内,疾病治疗总生存率为100%。此外,在第12个月时,美国组的无事件生存率(EFS)为97%,英国组为100%;第24个月时,美国组为97%和英国组为95%;第在36个月时,英国组的为95%。在治疗期间,基因疗法持续存在于治疗患者体内,患者持续进行了代谢排毒,并使ADA活性水平恢复正常,免疫重建强劲,100%患者分别在24个月和36个月时停止免疫球蛋白替代疗法,且未发现相关自身免疫或植物抗宿主病的事件。


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HIV-1作为慢病毒载体


值得一提的是,该疗法使用的基因载体是工程改造的HIV副本(HIV-1),HIV是造成艾滋病(AIDS)的病毒。该研究的通讯作者之一,来自加利福尼亚大学旧金山分校的Dr. Morton Cowan博士表示,尽管这看起来令人震惊,但接受该治疗的患者并不会感染艾滋病毒。他在接受美国有线电视新闻网(CNN)采访时说:“尽管该病毒载体起源于艾滋病毒,但插入时实际上不再是艾滋病毒 。” 

圣裘德儿童研究医院骨髓移植和细胞治疗学系主任Dr. Stephen Gottschalk说:“ HIV病毒能够有效地将健康基因拷贝传递到干细胞中,这是一种前所未有的方式,对于基因治疗更安全,更有效。”


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“艾滋病毒”治疗疾病?断章取义


参考来源2中,外文报道此篇研究论文,标题为:”含有艾滋病毒的基因疗法可恢复泡泡婴儿的免疫力“,这引起了小编注意,一时间以为是艾滋病毒治疗了SCID疾病,实际上这是断章取义。

基因疗法是将治疗性功能基因通过病毒载体导入体外培养的细胞中,随后注入患者体内,对体内致病基因进行矫正或置换的一种治疗方式。目前,病毒载体发展为多种多样,其中慢病毒载体也属于基因载体中的一种,而该载体是以HIV-1(人类免疫缺陷I型病毒)为基础发展起来的基因治疗载体,这里使用的是经过基因修饰的HIV病毒,已经失去了艾滋病的感染能力,

研究发现,HIV-1型慢病毒载体能够转导静止期T细胞的能力,为基于该类型慢病毒载体的基因治疗提供了一些优势:(1) 通过转导非分裂的T细胞或干细胞,可以提高转基因细胞持续存在的可能性(2)当细胞在未激活状态被转导时,也可能降低插入突变的风险。

参考来源:

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027675?query=featured_home

2.https://www.biospace.com/article/gene-therapy-with-hiv-vector-restores-immunity-in-babies-toddlers-with-bubble-baby-disease/


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关键词:
艾滋病毒,免疫力,疗法,载体,病毒,基因

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