NEJM｜慢病毒载体基因疗法，可恢复“泡泡婴儿”疾病的免疫力

“泡泡男孩”的故事

与人接触，亲近大自然，这些事情看起来再普通不过，每天都在发生。但对于小男孩大卫·菲利普·维特尔（David Phillip Vetter）来说，是遥不可及的事情，因为他患上了罕见的遗传病——严重复合型免疫缺乏症（SCID），这意味着他的身体无法抵抗任何病菌的入侵，外界环境对于他来说是致命的。只要与外界接触，随时会要了他的命。

自出生开始，维特尔便在“与世隔绝”的无菌环境——特制的塑料保护膜之中生活，成为“泡泡男孩”。在维特尔6岁时，美国宇航局（NASA）的科学家还为他量身打造了一套“宇航服”，让他可以离开泡泡，去外面活动。

然而，长期生活在泡泡中不是办法，这对于人的身心是极大的考验，很难想象长期生活在泡泡中的维特尔有着怎样的心境。科学家一直在寻求治愈方法，但并没有取得重大突破。当时，唯一可能有效的方法是进行骨髓移植，但并没有找到完美的匹配者。退而求其次，让维特尔的姐姐提供骨髓。于是，在维特尔12岁时，他姐姐的骨髓被移植他体内。

在移植骨髓之后，维特尔的身体并没有出现排斥。在人们以为维特尔会逐渐好转之时，却出现了让人意想不到的状况。专家发现，维特尔姐姐的骨髓中竟潜伏着一种被称为爱泼斯坦-巴尔的病毒，又称EB病毒，是最常见的能引起人类疾病的病毒之一。这种病毒对于维特尔是致命的，导致他患上了淋巴癌。随着情况变得越来越糟糕，维特尔被转移到无菌病房中进行治疗，但已无力回天。

直到去世的几个小时，维特尔的妈妈才被允许直接触摸她的孩子，这将是最后的告别。维特尔离开泡泡只生活了半个月，年仅12岁的他匆匆走完了一生。

长达12年的泡泡生活，维特尔为科学界留下了宝贵的遗产，甚至就连最后的去世，也让科学家们更新了在致癌过程中病毒所起作用的新认识。此后，医学界对SCID的治疗取得一个又一个突破。

重症复合型免疫缺陷症（SCID）是一种原发性免疫缺陷疾病。患者免疫系统无正常功能，普通感染就能致命，所以患者需要在无菌环境中生活才能维持生命。SCID有多种类型，最常见的是X染色体连锁遗传导致的基因缺陷，简称SCID-X1，这类SCID只影响男孩。此外，腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症也可以导致常染色体隐性的SCID，ADA-SCID是第二大类重症联合免疫缺陷疾病（SCID），占SCID的10~20%。

5月11日，发表在《 新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一篇研究性文章显示，孟菲斯圣裘德儿童研究医院的研究小组开发了一种潜在的ADA-SCID治疗性研究基因疗法，该疗法由灭活慢病毒载体编码治疗性基因ADA，转导至体外培养的自体CD34 +造血干细胞和祖细胞（HSPC）中，随后注入患者体内，治疗50例ADA-SCID患者（美国30例，英国20例），并对患者进行24个月和36个月的随访记录并分析。

结果显示，在24和36个月内，疾病治疗总生存率为100％。此外，在第12个月时，美国组的无事件生存率（EFS）为97％，英国组为100％；第24个月时，美国组为97％和英国组为95％；第在36个月时，英国组的为95％。在治疗期间，基因疗法持续存在于治疗患者体内，患者持续进行了代谢排毒，并使ADA活性水平恢复正常，免疫重建强劲，100％患者分别在24个月和36个月时停止免疫球蛋白替代疗法，且未发现相关自身免疫或植物抗宿主病的事件。

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HIV-1作为慢病毒载体

值得一提的是，该疗法使用的基因载体是工程改造的HIV副本（HIV-1），HIV是造成艾滋病（AIDS）的病毒。该研究的通讯作者之一，来自加利福尼亚大学旧金山分校的Dr. Morton Cowan博士表示，尽管这看起来令人震惊，但接受该治疗的患者并不会感染艾滋病毒。他在接受美国有线电视新闻网（CNN）采访时说：“尽管该病毒载体起源于艾滋病毒，但插入时实际上不再是艾滋病毒 。” 

圣裘德儿童研究医院骨髓移植和细胞治疗学系主任Dr. Stephen Gottschalk说：“ HIV病毒能够有效地将健康基因拷贝传递到干细胞中，这是一种前所未有的方式，对于基因治疗更安全，更有效。”

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“艾滋病毒”治疗疾病？断章取义

参考来源2中，外文报道此篇研究论文，标题为：”含有艾滋病毒的基因疗法可恢复泡泡婴儿的免疫力“，这引起了小编注意，一时间以为是艾滋病毒治疗了SCID疾病，实际上这是断章取义。

基因疗法是将治疗性功能基因通过病毒载体导入体外培养的细胞中，随后注入患者体内，对体内致病基因进行矫正或置换的一种治疗方式。目前，病毒载体发展为多种多样，其中慢病毒载体也属于基因载体中的一种，而该载体是以HIV-1（人类免疫缺陷I型病毒）为基础发展起来的基因治疗载体，这里使用的是经过基因修饰的HIV病毒，已经失去了艾滋病的感染能力，

研究发现，HIV-1型慢病毒载体能够转导静止期T细胞的能力，为基于该类型慢病毒载体的基因治疗提供了一些优势：（1） 通过转导非分裂的T细胞或干细胞，可以提高转基因细胞持续存在的可能性（2）当细胞在未激活状态被转导时，也可能降低插入突变的风险。

参考来源：

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027675?query=featured_home

2.https://www.biospace.com/article/gene-therapy-with-hiv-vector-restores-immunity-in-babies-toddlers-with-bubble-baby-disease/