Nature：重磅！复旦大学甘博义发现全新铁死亡防御机制，为癌症治疗提供新思路

铁死亡（Ferroptosis）是一种由脂质过氧化物在细胞内的毒性积聚引起的可控性细胞死亡，是一种关键的肿瘤抑制机制。因为脂质过氧化物是通过正常的代谢活动产生的，所以细胞也具有适当的机制来防御铁死亡。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是迄今发现的关键防御机制之一。

2021年5月12日，毕业于上海复旦大学的甘博义教授，现就任于美国MD安德森癌症中心，在国际顶级期刊" Nature "上发表了题为"DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer"的研究论文。

该研究显示，线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）在阻止一种叫做铁死亡的细胞死亡中起着重要的作用，而这一作用以前并不为人所知。临床前研究结果表明，以DHODH为靶点可以恢复由铁死亡引起的细胞死亡，为诱导铁死亡和抑制肿瘤生长提供了新的治疗策略。

在这项研究中，研究人员使用GPX4抑制剂来阻断铁死亡的活性，并确定新的防御机制。通过代谢分析发现它们与DHODH有关，DHODH是一种线粒体酶，通常参与嘧啶生物合成途径。

在GPX4低表达的细胞中，DHODH活性的丧失导致线粒体脂质过氧化物的积累和铁死亡的激活。

相反，在缺乏DHODH的情况下，具有高GPX4表达的细胞能够继续阻断铁死亡活性。

研究结果表明，DHODH和GPX4作为线粒体中多余的防御机制，可以防止铁死亡。

高DHODH表达与癌细胞对GPX4抑制剂的耐药性相关

研究人员进一步阐明了DHODH在调节铁死亡中的作用，然后研究了在癌细胞中靶向这种酶的治疗潜力。

在实验中，通过裸鼠成瘤和人源肿瘤异种移植（PDX）模型，研究人员评估了DHODH抑制剂Brequinar。

抑制DHODH通过诱导铁死亡抑制肿瘤生长

实验结果表明，在低表达GPX4肿瘤中，Brequinar有效地诱导铁死亡并抑制肿瘤生长，但在高表达GPX4肿瘤中未观察到这种作用。

然而，Brequinar和柳氮磺胺吡啶（FDA批准的铁死亡诱导剂）的联合使用产生了抑制效应，可以克服GPX4的高表达并阻止肿瘤生长。

总的来说，通过本研究我们更进一步理解了铁死亡防御机制，这一重磅发现将为铁死亡应用于抗肿瘤药物开发提供新思路。由于铁死亡在各种癌症类型中都很活跃，研究人员认为，这种新的治疗策略可能具有广泛的意义，尤其是在GPX4低表达的癌症中。