AI个体化癫痫治疗管理新时代丨Airdoc莫纳什研究中心最新论文

《the BMJ》-Brain Health（英国医学杂志脑健康专辑）10月刊发表了关于癫痫治疗管理的最新研究成果。此次研究成果表明，机器学习的进步有望提供更准确的模型来预测癫痫个体患者的治疗结果。全基因组筛选和使用患者衍生的干细胞建立的复杂疾病模型可能会在未来将试错法替换为癫痫精准治疗。本研究由Airdoc Monash Research Center戈宗元博士团队联合莫纳什神经退化疾病研究中心近日联合完成。

一个多世纪以来，癫痫治疗一直是试错法。虽然有大体类型的药物选择指南，但药是否见效，只能使用后才知道，如果没效就要再尝试下一种药，以此类推直到找到合适的治疗方法。因此耽误病程的患者不在少数。但此次Patrick Kwan(关国良)及同事探讨认为未来通过AI预测癫痫的发作，为患者匹配最适合的药物。

生物医学双向Transformers编码器(BioBERT)是最新的基于深度学习技术的预先训练生物医学语言表示模型，旨在用于生物医学文本的挖掘任务。BioBERT发布于2020年初，它通过促进使用来自许多其他数据类型的非结构化数据，例如电子健康记录和临床报告，来支持模型训练。结合强大的深度学习图概率模型，这使得研究人员可以在治疗结果分析中包括更高粒度且可能有用的信息，而传统的统计分析则无法做到这一点。

治疗反应的不确定性是主要问题

治疗癫痫有许多药物以及非药物干预措施，例如切除手术、神经调节和饮食疗法。然而，当前的治疗管理标准仍然依赖于循序尝试不同的抗癫痫药物治疗的试错法。虽然有基于癫痫发作大体类型（局灶性或全面性发作）的药物选择指南，但在分组分析时，许多药物具有相似的疗效。对于任何给定的患者，无法预测哪种药物最有效并应被选为初始治疗。尽管新药激增，市场上有20多种药剂，但有三分之一的患者的癫痫发作无法被抗癫痫药物控制。

在世界许多地方，大多数新诊断为癫痫的患者是由初级保健医生进行治疗的。如果在最初的治疗中无法控制癫痫发作，则将患者转诊给普通神经科医师，如果进一步的药物治疗失败，则将其转诊至癫痫中心。这种按部就班的护理路径意味着在癫痫专家评估可能具有耐药性癫痫高风险的患者之前，关键的时间已经流失了。其他治疗选择，例如手术，被广泛地认为是最后的手段。可惜的是，相关的时间拖延意味着这些治疗手段可能效果不佳。结果往往是多年的生活质量下降，生产力下降和死亡率增加。

这一困境可能通过一种可靠的、能找到治疗结果与患者个人特征间相关联的模式的方法来解决。耐药性癫痫高风险的患者这样就可以被及早的分诊，从而尽快获得宝贵的专科护理资源。人工智能（AI）和干细胞研究的最新进展使人们寄希望于癫痫个体化治疗管理将可能很快成为这种循序治疗途径的可行性替代方案。

A：传统试错治疗法

BC：人工智能和干细胞个体化治疗管理

医学人工智能 

机器学习正在探索在癫痫领域里通过脑电图模式识别来预测和检测癫痫的发作。最近的一项研究使用了9571例常规收集的头皮脑电图记录来训练一个深度神经网络，该算法在检测发作期痫样放电方面优于专家。研究人员还使用了基于时间序列的算法（例如，在响应性神经刺激系统中使用的线长算法）来分析受控的、持续获取的颅内脑电图信号，以开发癫痫发作预警系统。如果在大规模临床试验中证明有效，这种系统可以帮助患者预先防范并减少癫痫发作所导致的受伤。

生物医学双向Transformers编码器(BioBERT)是最新的基于深度学习技术的预先训练生物医学语言表示模型，旨在用于生物医学文本的挖掘任务。BioBERT发布于2020年初，它通过促进使用来自许多其他数据类型的非结构化数据，例如电子健康记录和临床报告，来支持模型训练。结合强大的深度学习图概率模型，这使得研究人员可以在治疗结果分析中包括更高粒度且可能有用的信息，而传统的统计分析则无法做到这一点。

AI上的进步为构建可靠的预测药物治疗反应的模型带来了希望。斯坦福癫痫中心的一项研究正在开发AI模型根据参与者的癫痫发作，遗传，物理，生理，药物和环境数据预测抗癫痫药物治疗结果。用于预测药物治疗反应的理想AI算法和输入数据目前还有待确定。因此，未来的研究应该探索更先进、更复杂的图概率AI模型，并利用大型纵向癫痫登记数据，以便可以从患者的病历中挖掘全面的信息。这些研究可能会通过应用自然语言处理工具来提取非结构化数据来增强模型。

△ 训练的模型在不同的数据集上不加transfer learning做盲测

△ 不同cohort数据集之间的差异

基因组学、干细胞和精准治疗

针对癫痫病人的全基因组筛查研究已经发现了越来越多的癫痫相关基因，包括单核苷酸基因位点变异（SNVs）和基因组热点。据研究估计，大约有70％的癫痫病例可能是由于一种或多种遗传因素引起的。即使已经有相关研究的典型案例，但是目前尚不清楚致病遗传变异的鉴定将在何种程度上影响临床实践中的治疗决策。为了解决这一知识鸿沟，一项正在进行的随机对照试验旨在确定难治性癫痫患者的全基因组测序的临床效用和成本效益。

如果遗传学知识要转化为更好的治疗方法，那么更加充分地了解遗传变异的功能就变得至关重要。为此，研究人员采用了传统的动物和细胞疾病模型，将错误的基因插入生物体的DNA中。然后通过与对照或“野生型”状态进行比较来确定病理生理学变化。

就癫痫而言，针对SCN1A基因突变（导致大多数Dravet综合征病例的基因30）的疾病模型研究已将抑制性中间神经元的钠离子通道功能降低确认为癫痫相关的病理学机制改变。这一发现导致了对Dravet综合征中药物选择的重新评估，并避免了钠离子通道阻断药物的使用，因为它们可能进一步降低神经元功能从而导致癫痫发作加剧。

但是在大多数情况下，由于现有疾病模型研究的局限性，很多SNVs的致病机理尚不清楚。如果要在癫痫治疗中广泛采用精准医学，那么被确认具有遗传变异的患者必须接受快速检测；而且该遗传变异还应该用体外模型进行检查，以评估其病理生理后果和重现疾病状态，并进行量身定制的药物治疗测试和选择。

利用从患者自身细胞诱导产生的多潜能干细胞（iPSCs）获取人源神经元，可以构建非常理想的癫痫疾病模型。iPSCs不仅携带患者自身的遗传信息；而且可以生长或“分化”成多种细胞系，包括多种神经细胞亚型。

△ 多种神经细胞亚型

这些从患者细胞衍生获得的神经模型可以广泛用于研究遗传变异引起的神经相关表型，例如异常的神经元形态和突触传递，这些都是传统的非神经疾病模型无法实现的。该模型也已经被用于鉴别携带高致病性突变基因神经元的异常表型，如早期发育性脑病。

基于iPSCs的疾病模型最独特的优势是能够研究遗传变异的组合效应（在单个患者中鉴定出的多个SNV）和基因损伤未知的情况。然而，在基于iPSCs的模型可用于临床治疗之前，还有需要克服重重困难。需要更多的研究来证明过度活跃的神经网络表型（一个癫痫的临床特征）是否可以在培养皿里重现；还需要更多的研究来确定在这些体外模型中测得的电活动与脑电图上观察到的癫痫样电活动之间的关联。

目前基于iPSCs的神经模型有一个潜在局限性，就是缺乏足够的细胞复杂性来建立癫痫样活动。为了解决这一问题，研究人员将研究转向类脑器官（含有在大脑中发现的多层细胞和组织结构）。增加疾病模型的复杂性对于准确地模拟导致人类癫痫的各种细胞类型和大脑区域的功能障碍是至关重要的。此外，多电极阵列可以记录网络化神经元的协调相互作用，已被用于检测培养的类器官发出的脑电图样信号。

基于iPSC的模型可以无限期生长，而且不会给患者带来任何风险，因此它们对于在患者特定背景下进行高通量筛选潜在药物非常重要；目的是鉴定出新颖的、有针对性的抗癫痫药物。事实上这些模型已经成功地用于其他中枢神经系统疾病的高通量药物筛选。这样一个新颖的、基于人源细胞的药物筛选平台可以克服我们对传统啮齿类动物模型的严重依赖；传统的啮齿动物模型阻碍了抗癫痫药物的发展；这也有助于解释为什么三分之一以上的癫痫患者缺乏有效的药物治疗。

个体化癫痫治疗管理的将来

如果要实现个体化的癫痫治疗管理，必须将技术进步与改善健康教育和获得专科护理机会相结合。未来这些结果预测模型不仅会对专家有价值，而且将可以帮助全科医生用它们对患者进行分类以便尽早将其分诊至癫痫中心。

基于AI的临床决策支持模型可以准确地预测每个抗癫痫药物对于个体患者的成功治疗的可能性。这些模型被转换为软件并获得美国食品药品监督管理局和其他监管机构的批准，属于“作为医疗设备的软件”类别。该软件既可以单独使用也可以集成到电子病历系统中，并能通过现实中的反馈来提高性能。它可以识别耐药性癫痫高风险患者，并能尽早、且有针对性地提供昂贵的专科护理或手术评估服务。该软件被证明是经济有效的，可用于优先安排患者进入专科癫痫治疗中心。

[1] Chen, Zhibin, Ben Rollo, Ana Antonic-Baker, Alison Anderson, Yuanlin Ma, Terence J. O’Brien, Zongyuan Ge, Xuefeng Wang, and Patrick Kwan. "New era of personalised epilepsy management." bmj 371 (2020).

[2] Choong, Jiun H., Haris Hakeem, Zhibin Chen, Martin Brodie, Nicolas Lawn, Tom Drummond, Patrick Kwan, and Zongyuan Ge. "Application of transformers for predicting epilepsy treatment response." medRxiv (2020).