RNA疗法成为香饽饽！继BI、AS后，礼来宣布12.5亿美元

5月11日，礼来（Lilly）与RNA活化疗法的先驱MiNA Therapeutics（以下简称：MiNA）共同宣布，双方达成药物开发合作关系，礼来将利用MiNA公司专有的小活化RNA（saRNA）技术平台，为公司的核心管线新增五种新型候选药物。

根据合作协议，MiNA将使用其saRNA平台为礼来选择五种候选药物，礼来将负责每个候选的临床前及临床开发，并拥有每个产品的专有商业化权利。 据悉，礼来将向MiNA支付2500万美元的前期费用，以及后期每个产品2.25亿美元的商业里程碑付款，总计高达12.5亿美元。

值得一提的是，成立于2008年总部位于伦敦的MiNA Therapeutics，是全球首家开发saRNA疗法的公司。2017年，勃林格殷格翰（BI）与MiNA达成合作，共同开发非酒精性脂肪性肝炎和其它纤维化疾病的saRNA疗法。2020年，另一制药巨头阿斯利康（AZ）也与MiNA在代谢性疾病领域展开了研究合作。今年1月，法国知名药企Servier宣布与MiNA Therapeutics建立研究伙伴关系，就神经系统疾病共同合作开发小激活RNA（saRNA）疗法。

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RNA疗法解读

RNA疗法即基因编辑技术治疗，其广泛意义上是指基于特定RNA序列的靶向治疗手段。纵观RNA疗法的整个发展历程，以20世纪70年代反义核苷酸的概念首次提出为起点，直至近年来多款反义寡核苷酸RNA药物获FDA批准上市，科学家们在近50年的研究过程中不断深耕RNA疗法核心技术，在提高稳定性、降低脱靶性以及增强靶向药物活性等方面取得一系列突破，不断扩张治疗手段的应用范围，使RNA疗法从一个小众的基因治疗手段，逐渐迈向主流医疗市场舞台，成为炙手可热的最具发展前景的新型疗法之一。

目前，RNA疗法已经细分为多个赛道，当前的药物研发热点集中在三大方向：信使RNA（mRNA）、RNA干扰（RNAi）以及反义寡核苷酸（ ASO）疗法。mRNA疗法的原理是向靶细胞导入外源mRNA，使靶细胞自行合成目标蛋白。RNAi疗法则是利用了生物界普遍存在的一种抵御外源基因入侵的机制；其中最为成熟的是利用siRNA形成RISC（RNA诱导沉默复合体）,最终降解靶基因的mRNA。反义疗法（antisense therapy），则是利用单链RNA或DNA在与靶标RNA（mRNA、miRNA、pre-mRNA等）互补配对之后，实现诱导降解（双链RNA会招募核酸内切酶RNase H）、阻碍翻译（与mRNA起始反应位点结合）、抑制miRNA功能（间接上调基因表达）、改变剪接（影响spliceosome对pre-MRNA的剪接位置）等效果。

RNA药物分类

除此之外，其他RNA疗法还包括环状RNA、长链非编码RNA、向导RNA、核酸适配体、小激活RNA、靶向RNA修饰蛋白的小分子药物、直接靶向RNA的小分子药物等等。

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saRNA疗法

2006年，加州大学旧金山分校的李龙承博士和德克萨斯大学西南分校的David Corey发现了RNA激活现象（RNAa）。小分子双链RNA（dsRNA）是以目的基因启动子为靶点设计的互补RNA，小激活RNA（saRNA）也是dsRNA的一种。saRNA具有基因激活功能，能够上调目的基因的表达。

saRNA是一种短的双链寡核苷酸，化学结构与siRNA类似，但作用结果相反，saRNA通过完全不同的RNA激活（RNAa）机制发挥作用。在MiNA的基础平台技术中，其实现的通路如下：

• 当saRNA装载到Argonaute2（Ago2）蛋白后，其中的一条链被Ago2从中间切断并脱落

• 之后Ago2复合体通过主动转运机制进入细胞核，其与RNA解旋酶A（RHA）相互作用形成Ago2-RHA复合体

• 随后复合体在染色体上寻找与引导链互补的基因序列并与之结合，之后Ago2-RHA复合体吸引聚合酶相关因子1(PAF1)形成RNA介导的转录激活复合体（RITA），该复合体进一步吸引并激活RNA聚合酶II，导致mRNA表达的增加

2014年，MiNA在获得了saRNA基础专利的许可后，2016年公司便展开了全球第一款saRNA药物MTL-CEBPA的临床研究。目前，该疗法正处于I/II期临床试验阶段。除了MTL-CEBPA之外，MiNA还开发了其他几款saRNA候选药物，均处于临床前开发阶段，用于治疗未公开的代谢性疾病、肿瘤和遗传性疾病。

MiNA公司研发管线

参考来源：

1.https://minatx.com/wp-content/uploads/2021/05/MiNA-Collaboration-Press-Release-Final-1.pdf

3.MiNA Therapeutics官网

2.盛山资产：RNA治疗——下一代创新疗法的C位