干细胞治疗｜男性“难言之隐”的希望

对于健康问题，相比起女性，男性会更容易被忽视。在这里，我们呼吁整个社会多些对男性健康的关注；呼吁每个家庭多些对男性健康的关爱；呼吁每位男性再多一点对自己的关心。

Erectile Dysfunction

度过了而立之年，40岁的男性会迎来人生的“黄金期”——事业有成、子女长大，是享受“性福”的大好时机，不过，很多男性却力不从心，饱受勃起功能障碍的困扰。

ED是指阴茎不能达到和（或）维持充分的勃起以完成满意的性交，且状况持续六个月以上。中医称之为“阳痿”，症状为“痿而不举，举而不坚，坚而不久”。勃起障碍（erectile dysfunction，ED）困扰全球超过1.5亿男性，到2025年这个数字会增加到3.2亿。大多数年龄超过45岁后，睾酮水平会降低。睾酮会随着年龄的增长而自然减少，男性如果具有较低的睾酮水平（即性腺功能减退），会影响情绪、生育能力、性功能、肥胖和骨密度。

而患有勃起功能障碍的患者中，有13%的患者是由于前列腺手术造成。接受过前列腺手术的患者中，有高达80%的患者存在性交困难的问题。另外，引起勃起功能障碍的原因中，有40%的患者是由糖尿病引起，30%的患者是由血管疾病造成。

其他原因包括药物副作用、外伤、内分泌功能障碍、阴茎血管和海绵体平滑肌的纤维化以及阴茎肿瘤等。据美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究院的流行病学调查，全球60岁以下ED发病率为12%，60～69岁发病率为22%。

由于前列腺固有解剖结构及生理特点，造成前列腺炎临床表现多样化，且治愈困难，药物使用不规范、细菌耐药等因素造成病情易反复。

目前临床上传统干预方法包括药物干预、物理干预和手术干预，疗效均不理想，由于前列腺炎反复发作、迁延不愈情况比较普遍。

许多男性因此多了一个“难言之隐”，然而，传统治疗方法除了疗效不甚理想之外，甚至会引起某些副作用，诸如不育、增加的前列腺癌和心血管疾病风险。此外，局部药物治疗可影响密切接触者，无意间让其他人接触这种药物。

而如果是采用干细胞生成睾丸细胞的治疗方案，将实验室生长的产生睾酮的细胞移植（可能通过注射）到身体织中，就会规避这些副作用，成为男性的福音。

干细胞在ED治疗中的应用及基础研究

ESCs

2004 年，研究发现脑源性神经营养因子(BDNF)基因转染的Escs可以在大鼠体内促进受损的海绵体神经修复，并可改善勃起功能，其原因可能是干细胞本身可在神经损伤部位分化成 神经细胞，并且干细胞可分泌一系列的生长因子，例如BDNF、神经生长因子(NGF) 。

MDSCs

2006年，有研究将MDSCs首次注射入海绵体神经受损的大鼠来治疗ED，结果发现受损的神经修复加速。勃起功能也大幅改善， 其可能的机制包括阻止神经的萎缩以及分化成神经细胞。

2008年，有研究发现MDSCs注射入老年大鼠的阴茎海绵体后可以分化成为平滑肌细胞，并且认为外源性的干细胞植入和内源性的干细胞调控 都可以成为治疗老年性ED的可行方法。

ADSCs

1999年，在脂肪组织的基质部分中首次发现了ADSCs。

2008年，在预实验中我们发现ADScs可以改善双侧海绵体神经受损 大鼠的勃起功能，可能的机制包括ADSCs分化成为内皮细胞和平滑肌细胞，ADSCs分泌的生长因子可以增 强局部干细胞的修复功能或促使其他部位的干细胞迁移至阴茎受损部位，lGF一1促进局部细胞功能的修复， 以及生长分化因子-5(GDF-5)可保护勃起功能。

2010年发表了大量关于ADSCs的研究，首先，ADsCs被注射入大鼠阴茎海绵体来观察其 对高血脂导致的ED的治疗作用ⅢJ，结果发现实验组的勃起功能明显优于对照组，在实验组大鼠阴茎组织 中发现了更多的内皮细胞和神经型一氧化氮合酶(neumnal nitric oxide sylltllase，nNOs)阳性的神经纤维，在 此治疗过程中，ADSCs的分化功能和旁分泌功能被认为是可能的机制；其次，ADSCs在被注射入Zucker糖尿 病肥胖大鼠(Zuckerdiabetic fatty，ZDF)的阴茎海绵体后，勃起功能改善明显。

BMSCs

2010年，有研究发现经由p75神经生长因子受体分离的BMSCs在注射入海绵体神经受损的大鼠后， 通过分泌大量的FGF、NGF、VEGF、BDNF以及胰岛素样生长因子(IGF—1)可以显 著改善勃起功能。

2011年，有研究发现VEGF基因修饰的BMSCs同样可以通过修复内皮细胞和平滑肌细胞来改善糖尿病大鼠的勃起功能。

神经嵴干细胞(NCSCs)

2008年，有研究尝试利用人NCSCs修复阴茎海绵体，组织染色结果显示NCSCs可分化为内皮细胞和平滑肌细胞，即新生的细胞可表达上述两种细胞的标记。

脐带血干细胞(UCBSCs)

2010年，有研究显示ucBscs可显著改善糖尿病患者的勃起功能，并且患者的血糖水平有所下降，但其具体机制不明，目前倾向于尚未明确的干细胞旁分泌功能。

神经胶质祖细胞(GRPCs)

2011年，Nout等将GRPCS与cAMP注射入脊髓损伤的大鼠，结果发现大鼠的自主神经功能获得了一定程度的修复，例如24h内发生的勃起次数，说明GRPCs具备治疗脊髓损伤ED患者的潜力。

临床案例

2017年在英国伦敦举行的一项医学会议上，有科学家报道，干细胞治疗可恢复经历了前列腺手术的男性在正常的性交过程中的勃起功能。该报道基于一项I期临床试验：15名接受过前列腺手术治疗后勃起功能障碍的男性，在接受一次干细胞治疗的6个月后，有8名男性能进行正常的性交。

为治疗勃起功能障碍，这些患者在此期间并未接受过药物或阴茎移植手术。为了能进行干细胞移植，医生要从患者的腹部采用抽脂术获得脂肪细胞，经过简单的处理，转化为通用性干细胞（all-purpose stem cells），这种干细胞可分化为各种功能细胞。

当干细胞输入体内后，细胞能够自动选择需要修复的方位，称为“归巢”。它能到达影响男性机理的、需要修复的各个方位，进行全面的修复，将男性机理修复成正常的状态，效果长久有效。这些干细胞随后会在阴茎同时分化为神经细胞和肌肉细胞，以及排列在血管壁的内皮细胞。研究结果显示，在随后的一年随访期内，这些恢复性交能力的男性并未发现勃起功能障碍的迹象。

丹麦欧登斯大学医院Martha Haahr博士领导的研究团队在第32界欧洲泌尿外科协会年会上报道了用脂肪间充质干细胞（ADSC）治疗ED的Ⅰ期临床试验结果。

共有21例接受过前列腺癌根治术的前列腺癌患者参与该项研究，入选患者接受自体ADSC海绵体内注射移植前，均未服用任何ED常规药物治疗，治疗后6～12个月进行随访，移植前根据国际勃起功能指数(IIEF)获得患者ED程度的评分。

干细胞治疗6个月后，21名患者自诉症状均获不同程度改善，IIEF分值平均增加6分。Ⅰ期的临床试验显示38%的患者勃起障碍完全恢复正常，这在以前，神经元损伤导致的ED被认为是无法医治的。

这项研究表明干细胞移植可以治愈各种原因导致的勃起功能障碍，与药物只针对特定的分子或者信号通路不同，干细胞移植以直接分化取代受损细胞或者以分泌大量细胞因子的形式使治疗过程简单化。

“难言之隐”的救赎

干细胞作为一种安全的治疗手法，具有免疫抑制、抗炎、抗纤维化及促进血管形成的作用，可以通过分泌多种细胞因子来一直验证发生及进展。因此，干细胞可以抑制其它一些可能会影响男性生殖健康的炎症类疾病，包括前列腺炎、肾炎等。

综上所述，干细胞之所以能够帮助男性改善功能健康，靠的是详实科学的实验数据、明确的监管机构及患者自身的典型适应症以及患者对科学治疗的重视和全面配合。

参考资料：

[1] European Association of Urology，ScienceDaily, March 27, 2017.

[2] Limin Ma, Yijun Yang, Suresh C. Sikka, Philip J. Kadowitz, Louis J. Ignarro, Asim B. Abdel-Mageed, and Wayne J. G. Hellstrom，PNAS February 7, 2012 109 (6) 2090-2095.