肺癌丨精准医疗,RET阳性靶向治疗新突破

2021
05/11

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对于RET的选择性也不强,并且毒性显著。



RETRearranged during transfection)基因位于10号染色体,它所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK),其变异类型主要包括与KIF5BTRIM33CCDC6NCOA4等基因的融合突变,以及M918T等位点的点突变,人们常见的RET突变主要发生在甲状腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型里,虽然其在 非小细胞肺癌中的发病率只有2% ,但是我国的患者基数非常大,临床治疗中这类患者并不少见,而RET融合在年轻患者中更为常见,特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者,发生率高达7%-17%

RET在肿瘤中的两个主要的活化机制

RET篇概要

检测方法

1. 多数RET融合NSCLC临床试验的检测方法为FISH和NGS方法结合

靶向治疗

  首选治疗

2. LIBRETTO-001研究:Selpercatinib(LOXO-292),经治患者ORR 64%,PFS16.5个月,脑转移颅内客观缓解率为91%;初治患者ORR 85%。

3. ARROW研究:普拉替尼(BLU-667),经治ORR为61%, DoR尚未达到(>15.2月);初治ORR为73%,DoR为9个月。中国亚组报道与此类似,并获批

  其他推荐(具有一定疗效,但毒性显著)

4. NCT01639508研究:卡博替尼,ORR 28%、PFS 5.5个月、DOR 7个月、OS 9.9个月。

5. LURET研究:凡德替尼,ORR 53%、DCR 90%、PFS 6.5个月、OS 13.5个月。

耐药机制

6. 出现溶剂前沿突变(RET G810R/S/C)

化疗、免疫治疗

7. 详见正文

检测方法
肺癌驱动基因检测方法有IHCFISHRT-PCRNGS等,IHC(免疫组化)目前没有可靠的RET抗体,有较高的假阳性率和假阴性率;FISH(荧光原位杂交技术)是目前检测肺癌融合基因的标准方法,但RET融合阳性阈值尚无标准,而且不能区分不同类型的融合伴侣,同样有较高的假阳性率和假阴性率;RT-PCR(逆转录聚合酶链反应)能检测已知的融合伴侣;NGS(下一代测序)检测敏感性高,能检测不同的融合伴侣,但测序难度大。
多数RET融合NSCLC临床试验的检测方法为FISHNGS方法结合
 
靶向治疗
LIBRETTO-001研究

LIBRETTO-001研究是一项I-II期临床试验,共在12个国家65个研究中心进行,纳入患者为年龄≥12周岁,且有组织病理学或细胞病理学确认的晚期或转移性实体瘤患者,RET基因突变状态可基于FISH、PCR或二代测序进行,检测结果不需要中心实验室进行确认,患者PS评分0~2分,且具有充分的器官功能。既往接受过免疫检查点抑制剂、多靶点TKI类药物治疗或化疗的患者均允许入组。既往经治的脑转移或脑转移稳定超过两周的患者允许入组。符合入组标准的患者,在I期研究中,剂量范围从20mg每天一次到240mg每天两次;在队列扩展或II期临床研究中,接受推荐剂量160mg,每日两次的Loxo-292治疗。治疗应当持续进行,直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应、患者撤销知情同意或死亡,每28天为一个治疗周期。疾病出现进展后,若研究者认为患者可继续从Loxo-292治疗中获益,允许继续接受该药物治疗。

本研究主要终点为独立评审委员会评估的客观缓解率(ORR),次要研究终点包括颅内ORR、无进展生存(PFS)、反应持续时间以及安全性。所有客观反应的评估须在4周后进行确认。第一年每8周进行一次疗效评估,随后每12周进行一次疗效评估。

从2017年5月至2018年12月,连续纳入了总共105例至少接受过铂类化疗的RET融合阳性晚期NSCLC患者,这些患者在本试验的1期剂量递增部分(49例患者)以及本试验的1期剂量扩增或2期部分(56例患者)接受了治疗。此外,从2017年12月至2019年6月,还纳入了39例未接受过治疗的晚期RET融合阳性NSCLC患者。
 

患者基线特征

 
研究结果: 1. 经治患者 独立审核委员会评估: 客观缓解率为64% 。不论患者是否接受过抗PD-1或抗PD-L1药物或者多靶点激酶抑制剂治疗,均观察到缓解。中位随访12.1个月时,63%(42/67)的缓解仍持续。 中位无进展生存期为16.5个月 。共有5例患者(5%)失访或退出。
 

右图字解:图A,研究者评估靶病灶变化;图B,独立审核委员会评估的接受过铂类化疗患者的颅内靶病灶变化;图C,研究者评估的未接受过治疗患者靶病灶变化。

 

疗效瀑布图

研究者评估: 客观缓解率为70% 。中位随访14.8个月时,58%(42/73)的缓解仍持续,71%(52/73)的缓解患者仍在接受治疗(部分患者在发生RECIST进展之后继续接受治疗,因为仍有临床获益)。在接受过铂类化疗的全部患者和接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者亚组中,中位缓解持续时间相似。 中位无进展生存期为18.4个月
 

缓解持续时间

 

无进展生存时间

脑转移: 在38例脑转移的患者中,有11例可测量,根据独立审核委员会的评估, 颅内客观缓解率为91% (10/11),包括3例完全缓解(27%)、7例部分缓解(64%)和1例疾病稳定。中位CNS缓解持续时间为10.1个月(95% CI,6.7~NE)。
2. 初治患者, 在39例未接受过治疗的患者中,根据独立审核委员会的评估, 客观缓解率为85% (95% CI,70%~94%);根据研究者的评估,客观缓解率为 90%(95% CI,76%~97%)。
安全性  (良好)    最常见的3级或4级不良事件包括高血压(14%)、丙氨酸转氨酶水平升高(13%)、天冬氨酸转氨酶水平升高(10%)、低钠血症(6%)和淋巴细胞减少(6%)。本试验观察到6起5级不良事件(4%的患者),包括脓毒症(2例),以及心脏停搏、多器官功能障碍综合征、肺炎和呼吸衰竭(各1例)。研究者认为这些事件与Selpercatinib无关。

接受selpercatinib治疗的144例RET融合阳性NSCLC患者发生的不良事件

另外,在接受Selpercatinib治疗的全部531例患者中,160例(30%)因与治疗相关的不良事件而需要降低剂量,12例(2%)因与治疗相关的不良事件而将selpercatinib停药,其中最常见的为丙氨酸转氨酶水平升高(2例)和药物过敏(2例)。
ARROW研究
ARROW研究是一项全球性I/II期临床研究,旨在评估普拉替尼(Pralsetinib,BLU-667)在RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和其他RET融合的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。
ARROW 1/2期临床试验中:
① 在先前接受过铂类化疗的87名RET融合NSCLC患者中,最常见的RET融合伴侣为 KIF5B(75%) 和 CCD6(17%)。总缓解率(ORR)为 57%,完全缓解率(CR)为 5.7%,部分缓解率(PR)为 52%,中位缓解持续时间( DOR)未达到(>15.2月),80%有效患者的缓解时间超过6个月。
② 27名未接受过铂类化疗的初治RET融合NSCLC患者中,最常见的RET融合伴侣为 KIF5B(70%) 和 CCD6(11%)。总缓解率(ORR)为 70%,完全缓解率(CR)为 11%,部分缓解率(PR)为 59%,中位缓解持续时间(DOR)为9个月,58%有效患者的缓解时间超过6个月。
2020年ASCO大会更新研究数据:  ORR高达65%,其中初诊患者的ORR更是高达73%,既往经含铂治疗患者的ORR也达到了61%。疾病控制率(DCR)达93%。

2020年WCLC年会报道了中国亚组数据:  截至2020年5月22日,共有来自10个中国研究中心的37例晚期RET融合阳性NSCLC患者纳入了全球ARROW研究,并接受起始剂量为400 mg(每日一次)的普拉替尼治疗。所有患者都接受了至少一种铂类化疗方案,约一半(49%)的患者曾接受过≥3种系统治疗方案。肿瘤缓解通过BICR按照RECIST 1.1进行评估。
在按照BICR判定的32例基线有可评估病灶的患者中,  确认的客观缓解率(ORR) 为56%(95% CI: 38-74%),   包括1例完全缓解和17例部分缓解(PR),除此之外,还有2例PR待确认。
疾病控制率(DCR)为97%  ,其中1例不可评估。18例确认缓解的患者中,至首次缓解的中位时间为1.9个月。 
截至数据截止日,有89%(16/18)的确认缓解患者仍在接受治疗  。中位缓解持续时间(DOR)未达到,6个月的DOR率为83%,并且无论RET融合基因型如何,均有缓解。
本次报告的结果显示,对于ARROW研究中既往接受过铂类化疗的RET融合阳性非小细胞肺癌中国患者,普拉替尼 (400mg每日一次) 的疗效和安全性与此前报道的全球患者的数据一致。
2021年3月23日,国家药监局已批准普拉替尼用于治疗经含铂化疗的RET融合阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
卡博替尼( Cabozantinib XL184

卡博替尼是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,对于RET的选择性并不强,并且毒性显著NCT01639508[1]是一项卡博替尼治疗RET融合NSCLC的二期临床试验,26位晚期RET融合NSCLC患者,全部是腺癌,中位年龄59岁,65%不吸烟,31%偶尔吸烟,50%接受过至少一次化疗,均未使用过RET抑制剂,38%有脑转移,KIF5B-RET类型占62%。

疗效:卡博替尼60mg每天一次,25位患者可供评估,总有效率28%,中位无进展生存期5.5月,中位缓解持续时间7月,中位总生存期9.9月。12名患者使用卡博替尼超过半年,其中4名超过一年,有效时间最长的一名已经超过3年。5名未经放疗的无症状脑转移患者经卡博替尼治疗后,4名MRI影像显示有缩小。有效的RET融合类型有KIF5B-RET、TRIM33-RET和CLIP1-RET。CCDC6-RET和ERC1-RET没有发现响应。

安全性:不良事件发生率高达96.2%,最常见3级治疗相关AE是无症状脂肪酶升高(15%)、丙氨酸氨基转移酶(8%)、天冬氨酸氨基转移酶(8%)、血小板减少(8%)和低磷血症(8%)。19名(73%)患者因3级治疗相关AE需药物减量。

凡德他尼( Vandetanib
凡德他尼也是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,对于RET的选择性也不强,并且毒性显著。Ⅱ期LURET研究中[2],19名RET融合阳性NSCLC患者接受凡德他尼(300mg qd),主要研究终点是独立评估的ORR。
 
 

左图:患者基线特征;

右图:疗效分析

研究达到主要终点,17名可评估患者中,ORR为53%,中位DOR为5.6个月,中位PFS 4.7个月。12个月OS率47%,中位OS 11.1个月。16名明确融合类型的患者中,10名为KIF5B-RET,6名为CCDC6-RET,ORR分别是20%和83%,中位PFS分别是2.9个月和8.3个月。12个月OS率分别是42%和67%。最常见3-4级AE为高血压(58%)、腹泻(11%)、皮疹(16%)、皮肤干燥(5%)和QT间期延长(11%)。21%因AE停药,84%需要治疗中断。严重AE发生率为11%。

2021年lung cancer公布了最终分析PFS和OS的更新数据 [3]。19例患者的有效率为53% [90% CI 31-74]),达到主要研究终点。19例患者的中位PFS为6.5个月,中位OS为13.5个月,12个月的OS率为52.6%。按照RET融合形式进行亚组分析显示,KIF5B-RET融合患者PFS和OS分别为2.9个月及10.5个月;CCDC6-RET融合患者的PFS和OS为8.4个月和NR(95%CI 9.9-NR)。安全性与之前报道类似。



参考文献

[1]Drilon A, Rekhtman N, Arcila M, et al. Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1653-1660. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30562-9. 

[2]Yoh K, Seto T, Satouchi M, et al. Vandetanib in patients with previously treated RET-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (LURET): an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):42-50. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30322-8. 
[3]Kiyotaka Yoh,Takashi Seto,Miyako Satouchi,et al.Final survival results for the LURET phase II study of vandetanib in previously treated patients with RET-rearranged advanced non-small cell lung cancer.Lung Cancer,2021 Lung Cancer. 2021 May;155:40-45.https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.03.002  
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关键词:
靶向治疗,RET,ORR,缓解率,肺癌,阳性,融合,治疗,铂类

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