维生素C、维生素B1与氢化可的松对脓毒症患者无呼吸机和无血管活性药物的住院天数的影响

脓毒症是一种由感染引起的发病率和死亡率很高的常见综合征，2014年美国约175万例脓毒症中约55%需要入住重症监护病房(ICU)接受治疗，死亡率为20%至30%，是院内死亡的第三大原因，为此每年估计花费近600亿美元。并且幸存的患者将面临糟糕的身体状况，情感低落甚至抑郁以及认知障碍。尽管早期使用抗生素、液体复苏、血流动力学支持、控制原发病与改善患者预后有关，但其它脓毒症干预措施并未显示出一致的获益。最近，大剂量静脉注射维生素C被提出用于脓毒症的治疗。维生素C应用于脓毒症中的价值在生物学上是可信的，但临床研究的结果并不一致。在维生素C的基础上加用维生素B1和氢化可的松被认为在临床早期和观察性研究中是有益的。维生素C、维生素B1和皮质醇类药物在脓毒症中的试验(VICTAS)旨在验证假设联合维生素C、维生素B1和氢化可的松的治疗方案可以改善脓毒症引起的呼吸和/或循环衰竭患者的临床结局。

目的：确定与安慰剂相比，每6小时接受一次维生素C、硫胺素和氢化可的松的联合治疗是否会增加脓毒症患者无呼吸机和无升压药的天数。

参与者：在成人脓毒症所致呼吸和/或心血管功能障碍患者中进行的多中心、随机、双盲、样本量适配、安慰剂对照试验,参与者来自美国43家医院的急救中心与重症监护室的2018年8月至2019年7月的就诊患者。在501名参与者登记后，资金被扣留，导致试验的行政终止，所有与研究相关的随访完成于2020年1月。

干预措施：参与者在随机化的4小时内接受静脉注射维生素C (1.5克)、硫胺素(100毫克)和氢化可的松(50毫克)每6小时一次(n = 252)或匹配安慰剂(n = 249)，持续96小时或直到从重症监护室转出或死亡，以先发生者为准。临床小组可以用开放标签的皮质类固醇对参与者进行治疗，如果总日剂量大于或等于200毫克氢化可的松，则暂停氢化可的松研究或相应的安慰剂。

主要结局和测量：主要结果是随机分组后的前30天内连续停用呼吸机和升压药的天数。关键的次要结果是30天的死亡率。

结果：在501名随机参与者中(中位年龄62岁；46%为女性；30%黑人；急性生理学和慢性健康评估27 ；序贯性器官衰竭评估评分9 )，全部完成试验。实验组与安慰剂组中分别有33%和32%患者使用开放标签的皮质类固醇。实验组无呼吸机与和血管活性药物时间为25天，安慰剂组为26天。实验组30天死亡率22%，安慰剂组为24%。

结论和相关性：在严重脓毒症患者中，与安慰剂相比，维生素C、维生素B1和氢化可的松的治疗对于30天内无机械通气和无血管活性药物的天数无明显增加。但是由于行政原因，该试验提前终止，可能不足以检测出临床上的重要差异。

受试人群：18岁或18岁以上、疑似感染导致急性呼吸和/或循环功能障碍并计划入住ICU的患者符合入组条件。感染的定义是血培养阳性和至少使用一种抗菌剂。急性呼吸功能障碍的定义为PaO2/FiO2（氧合指数）≤300或SPO2/FiO2≤315，需要插管和机械通气，无创正压通气，或高流量氧疗，流量40L/min，或者至少大于40的吸氧浓度。循环功能障碍被定义为尽管静脉内输注1L或更多的晶体液复苏，仍需要超过1小时的任何升压药物以维持平均动脉压在65 mmHg以上。没有基于种族或民族的排除。种族和民族被认为是可能的影响因素，通过固定的分类系统从病例里收集。所有的纳入和排除标准详见表格。

入选患者的基线和临床特征如表1：从急诊科入院的患者中，67%和73%分别被随机分为干预组和对照组。两组间的疾病严重程度、合并症、感染源和感染病原菌相似。方案依从性很高，只有20名参与者错过了1剂以上的维生素C（或匹配的安慰剂），6名参与者错过了1剂以上维生素B1（或匹配的安慰剂），3名参与者错过了超过1剂的氢化可的松（或匹配的安慰剂）。

主要和次要结果：干预组和对照组的VVFD无统计学差异(分别为25d[IQR，0~29d]和26d[IQR，0~28d])。干预组和对照组VVFD的中位数差异是−1天(95%CI为−4~2天；P=0.85)。在干预组和对照组中，大多数VVFD为0的患者死亡(分别为71%和70%)。干预组30天全因死亡率为22%，对照组为24%。VVFD的比例优势模型没有显示干预组和对照组之间的统计学差异(P=0.16；模型R2=0.32；模型C统计量=0.73)。与入组时不需要机械通气支持相比，入组时需要机械通气与30天死亡率显著相关。(OR 2.54；95%CI为1.33-5.38)。

远期疗效：在第180天时，干预组和对照组的死亡率分别为40.5%和37.8%(差异为2.7%；95%CI为-11.3%到5.8%)(图2)。Cox比例风险模型得出干预组在180天时未调整的死亡风险比为1.08(95%CI为0.82-1.43)。

不同的治疗效果和探索性结果：表2中预先设定的探索性终点显示，两组之间在SOFA评分变化至第4天、ICU住院时间、住院时间、未出现神志不清/昏迷天数或未使用肾脏替代治疗天数的双变量比较中，两组间无统计学差异。用体重代替体重指数作为选择的变量，探讨体重差异处理的效果。VVFD模型产生了治疗和体重之间的交互作用(P=0.02)。其中显示了治疗组体重和结果之间的非线性关系。在方案分析中，观察到治疗和体重之间的类似交互作用(P=0.001)。治疗反应与包括治疗时间在内的任何预先指定的变量没有显著相关性。总体而言，干预组64名参与者和对照组69名参与者在8小时内接受了治疗，中位数VVFD分别为28(IQR，24-29)和27(0-29)，治疗时间和组分配之间没有显著的差异(P=0.27)。 

安全性和不良事件结果：研究中没有报道严重的不良事件。干预组中有2个不良事件(失血性休克和肾功能恶化)被评估为可能与参与有关。

讨论：在这项采用适应性设计并因管理原因提前终止的随机临床试验中，与安慰剂相比，维生素C、维生素B和氢化可的松治疗在30天内没有显著增加VVFD。这适用于所有针对主要、次要和探索性结果的调整后的和按方案进行的分析。然而，由于提前终止，这项研究可能无法检测到VVFD在临床上的重要差异。

每组入选的患者都匹配良好，方案依从性很高。重要的是，控制组中观察到的死亡率在用于进行研究功率计算的范围内。该研究结果与脓毒症中维生素C先前的临床试验是一致的。在脓毒性休克患者中，ACTS试验发现，使用维生素C、维生素B1和氢化可的松治疗并不能降低SOFA评分或死亡率，而VITAMTNS试验发现，联合用药并不能增加无血管活性药物天数和存活天数。值得注意的是，在VITAMTNS试验中，对照组的所有患者都接受了皮质类固醇治疗，而在这项试验中，对照组的这一比例为33%。这项试验与CITRIS-ALI研究比较不太直接。在CITRIS-ALI试验中，脓毒症时的急性肺损伤患者接受了更高剂量的静脉注射维生素C(每6小时50mg/kg)。尽管与VICTAS类似的CITRIS-ALI研究没有显示SOFA评分随时间的变化，但CITRIS-ALI试验确实显示，接受维生素C治疗的患者死亡率下降仍然是可信的。值得注意的是，CITRIS-ALI的死亡率是46项次要结局指标中的一项，在分析中未对多个比较进行调整，可能有研究人群的差异。氢化可的松和维生素B1等辅助治疗的差异以及CITRIS-ALI使用较高剂量的维生素C导致了这种不同的结果。

局限性：这项试验有几个限制。首先，由于缺乏资金使得该实验提前终止，因此，可能没有足够的证据来显示VVFD在临床上差异。其次，测试了固定剂量的维生素C；基于血浆维生素C浓度的较高剂量或剂量可能会产生不同的结果。第三，临床医生决定是否使用氢化可的松的主观性较大。第四，入组患者仅限于脓毒症诱发的呼吸或循环衰竭的患者。第五，接受干预的中位时间为14.7小时，尽管该时间早于VITAMTNS试验中的时间，但尚不清楚是否可以更早地进行给药来改善结局。在这项研究中，治疗反应与治疗时间无关，并且时间与小组分配之间没有相互作用。