文献精读 | 使用右美托咪定去阿片化平衡麻醉与使用瑞芬太尼平衡麻醉的比较

纳入标准：计划进行大、中型手术的18岁以上患者，有医保，并已签署书面知情同意。

排除标准：目前已知对麻醉药品或其赋形剂过敏；怀孕或哺乳；急诊手术；颅内手术；移植手术或移植患者；计划局部麻醉手术；门诊手术; 房室、室内或窦房传导阻滞；阿斯综合征；长期接受β受体阻滞剂治疗且心率低于50次/分钟的患者；心功能不全，左心室射血分数小于40％；癫痫；急性脑病理；阻塞性睡眠呼吸暂停综合征； 通过脉搏血氧饱和度测术前血氧饱和度（SpO2）小于95％；严重肝功能不全（定义为凝血酶原比例低于15％）；罪犯；无法进行CAM评估。

随机化：患者以1:1的比例随机分配到瑞芬太尼组或右美托咪定组。采用中心随机化（由计算机生成）给患者分配随机且唯一代码。

盲法：对患者，非医学研究人员，统计学家以及数据和安全性监督委员会均隐瞒干预分组，在手术当天计算机随机化分配麻醉医生并在手术麻醉期间收集数据。

术中：给予丙泊酚（1.5-2mg/kg）、地氟醚、静脉注射利多卡因（弹丸式注射1.5mg/kg+1.5mg/kg/h）、静脉注射氯胺酮（弹丸式注射0.5mg/kg+0.25mg/kg/h），神经肌肉阻滞和地塞米松（8mg，静脉注射）。

(1) 瑞芬太尼组：静脉注射瑞芬太尼，使用效应部位靶控输注模式(3-5 ng/ml，相当于0.1-0.25µg/kg/min)；

(2) 右美托咪定组：静脉输注右美托咪啶速率为0.4-1.4μg/kg/h 。

    由于右美托咪定组心动过缓的发生率增加，独立数据和安全监测委员会建议，在纳入153名右美托咪定患者后，从2018年12月28日起将右美托咪啶的最大剂量降低到1μg/kg/h。

术毕：瑞芬太尼组术毕静脉注射0.05mg/kg的吗啡。两组术后规范化治疗包括静脉注射利多卡因1.5 mg/kg/h，持续12h；对乙酰氨基酚（1g/6h）；奈福泮（20 mg/6h）；昂丹司琼止吐。当SpO2低于95%时给予吸氧。

主要结局：手术结束拔管后48小时内阿片类药物相关综合不良事件：术后低氧血症（定义：SpO2水平低于95%）；术后肠梗阻（定义：无排气排便）；术后认知功能障碍（使用CAM法进行评估，由四个项目组成：① 急性发作或波动病程 ② 注意力不集中 ③ 思维混乱 ④ 意识水平改变，CAM法诊断谵妄需要特征①②加上③或④ 的阳性反应）。

次要结局： 麻醉拔管后48h内疼痛次数(数字评分大于或等于3)、拔管后48h内阿片类药物用量、停用瑞芬太尼或右美托咪啶后Aldrete评分>9分的时间、拔管时间、非计划入ICU、术后恶心呕吐、是否需要止吐药物、住院时间。安全因素包括术中心脏事件(需要使用阿托品的心动过缓次数，低血压定义为平均动脉压低于65 mmHg，高血压定义为平均动脉压高于90 mmHg)和抢救药物。

    该研究为一项优势试验。根据相关文献报道，研究者推测术后肠梗阻的发生率为5%，术后低氧血症的发生率为20%，术后谵妄的发生率为5%，由此得出主要结局发生率为30%。研究者计算得出每组需要196名患者，考虑到潜在的无法评估的患者，纳入患者数量增加到400名。

    研究者在2017年3月至2019年1月期间，在十个医学中心最终获得了312位患者数据（156位患者/组）（图1）。由于近年来心动过缓的发病率不断增加，根据独立数据和安全监测委员会的建议，从2018年12月28日起，右美托咪啶开始使用低剂量。当时已纳入309名患者（瑞芬太尼组156例，右美托咪啶组153例）。在法国医疗安全局发出警告后，研究者于2019年1月18日决定停止试验。在2018年12月28日至2019年1月18日期间只有7名患者入选。停止试验的原因是5名患者严重心动过缓，其中3名右美托咪啶组患者伴有心搏停止。所有这些心动过缓都发生在2018年12月28日决定减少右美托咪啶剂量之前。这些心动过缓/停搏均未导致术后并发症或后遗症（表1）。

▲ Figure 1

▲ Table 1

    两组的人口学和临床特征在基线时无差异（表2）。除右美托咪啶组使用丙泊酚剂量大外，术中数据也相似（表3）。

▲ Table 2

▲ Table 3

    右美托咪啶组和瑞芬太尼组分别为78%（122/156）和67%（105/156）（相对危险度为1.16; 95%可信区间为1.01~1.33; P=0.031，不归因于缺失数据；P=0.027，缺失数据为1例）。瑞芬太尼组发生低氧血症94例，占61%（91例发生在第1天，3例发生在第2天；相对危险度为1.19; 95%可信区间为1.0~1.4; P=0.030）。平均低氧血症持续时间右美托咪啶组为（343±575）min，瑞芬太尼组为（406 ± 606）min，组间差异无统计学意义（P=0.370）。术后肠梗阻发生率（右美托咪啶组149例中33例，占22%；瑞芬太尼组151例中28例，占18%（相对危险度1.19；95%可信区间0.76~1.97；P=0.473）。认知功能障碍发生率，右美托咪啶组第1天为2例，为1.4%；瑞芬太尼组为0例（P=0.498）。在右美托咪啶组中，按右美托咪啶用量分为两个亚组（低于或高于0.9μg/kg/h）分析主要结局事件，两个亚组间无显著性差异(表4)。

▲ Table 4

    术后0h到48h累计吗啡消耗量（11mg [5-21] VS 6mg [0-17]；中位数差异3.3mg; 95％CI：0.8-5.7）和术后恶心呕吐发生率在右美托咪定组（37/157, 24％）较均瑞芬太尼组（58/157, 37％）明显降低（相对危险度为0.64，95％CI：0.45-0.90），两组之间的镇痛措施相似（表5）。共有58例患者术后无须使用吗啡（右美托咪定组：40/157，瑞芬太尼组：18/157；相对危险度为2.22；95％CI：1.33-3.70，P = 0.0014）。右美托咪定的平均拔管时间和Aldrete得分高于9的时间比瑞芬太尼组更长（表5）。两组之间的计划外ICU入院时间和住院时间无差异。

▲ Table 5

    接受腹部手术的患者数据与该研究全部研究人群数据相似：右美托咪啶组低氧血症的发生率高于瑞芬太尼组(相对危险度为1.19；95%CI：1.02-1.4，P=0.030)，但肠梗阻或术后认知功能障碍的发生率并没有差异。

    综上所述，在接受择期中、大型非心脏手术的患者中，与使用瑞芬太尼的患者相比，使用右美托咪啶进行去阿片化麻醉的患者严重不良事件发生率更高。尽管术后阿片类药物用量和恶心呕吐现象较少，但接受右美托咪啶去阿片化麻醉的患者术中严重心动过缓和PACU中低氧血症发生率较高，拔管时间较长，在PACU时间延长。以上结果表明，与阿片化麻醉相比，去阿片化麻醉效果不佳。