美沙酮联合氯胺酮在脊柱手术患者术后疼痛控制中的应用

2021

05/10

古麻今醉

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尽管采用多模式疼痛管理策略，但脊柱手术患者术后疼痛仍然控制欠佳。

在美国，术后疼痛发生率80%，中重度疼痛高达88%。术后疼痛控制不佳可能会导致病残率增加，住院费用增加，生活质量下降，阿片类药物使用时间延长甚至转化成慢性疼痛。手术创伤大、术前存在神经性疼痛、术前使用阿片类药物，以及围术期焦虑/情绪障碍使脊柱手术患者术后重度疼痛发生率高，减少术后疼痛对于优化这类患者预后至关重要。

尽管采用多模式疼痛管理策略，但脊柱手术患者术后疼痛仍然控制欠佳。脊柱手术患者加速康复方案建议使用美沙酮和氯胺酮作为术后多模式镇痛治疗方法的一部分。美沙酮和氯胺酮是NMDA受体拮抗剂，已被证实可用于控制术后疼痛，两种药物联合应用可以产生超相加协同镇痛，但相关临床研究甚少。2021年5月，Anesthesiology杂志刊发一项针对脊柱外科手术患者的随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在探讨以美沙酮为基础的镇痛方案中加入氯胺酮是否会进一步降低术后阿片类药物的需求和降低患者的疼痛评分。

方法：

试验设计和方法：共纳入130例患者。纳入标准：年龄18 - 80岁，全麻下行一个或多个骶椎、腰椎和/或胸椎节段的脊柱融合手术。排除标准：ASA IV或V级，术前肾功能不全或肾衰竭(Cr ≥ 2 mg/dl)，需要家庭氧疗的肺部疾病，严重肝脏疾病，近期有酒精或阿片类药物滥用史，对美沙酮、氢吗啡酮或氯胺酮过敏，语言不通，或无法使用PCA患者(智力障碍，定向障碍，老年痴呆等）。

计算机化随机分为两组。美沙酮组：术中给予美沙酮0.2 mg/kg(理想体重)，持续输注5%葡萄糖至术后48h；美沙酮/氯胺酮组：术中给予美沙酮0.2 mg/kg，持续持续输注5%葡萄糖中加入氯胺酮，术中0.3 mg/kg/h静脉滴注，术后0.1 mg/kg/h静脉滴注。患者苏醒后开始进行疼痛评分，15min评估一次，控制疼痛VAS≤3分，VAS＞3分给予0.25mg氢吗啡酮，VAS＞6分给予0.5mg氢吗啡酮。疼痛评分达标后给予氢吗啡酮PCA(初始剂量0.2mg，锁定间隔10min，1h最大量1.2 mg)，PCA可以使用3d。患者恢复口服后，改用氢可酮5mg和对乙酰氨基酚325mg片剂口服控制疼痛VAS≤3分。

主要观察指标：术后24h内静脉注射氢吗啡酮的用量。

次要观察指标： 术后3d疼痛评分、静脉和口服阿片类药物的需求，以及患者对疼痛管理的满意度。

数据采集：在术前准备区，记录术前休息、咳嗽和活动时的疼痛评分，镇静评分；以及是否存在头晕、恶心、呕吐或瘙痒，是否使用过阿片类药物。

术中记录诱导前、诱导后5min、15 min、30 min、45 min和60min的HR和MAP，手术结束到拔管所用时间，以及在手术室额外使用氢吗啡酮的情况。在PACU除了记录跟术前相同数据外，观察有无低氧血症(SPO2＜90%)、低通气频率(Rf＜8bmp)，记录入PACU到第一次用止痛药的时间和氢吗啡酮的总剂量，预估离室时间和实际出室时间。在离开PACU时，采用VAS（0-11分）记录患者对疼痛治疗的总体满意度。术后第1、2、3d上午(上午8点至10点)和下午(下午3点至4点)再次测量所有数据。记录术后前3d每天静脉注射氢吗啡酮的总量和口服氢可酮和对乙酰氨基酚片的总量。麻醉电子记录内容包括麻醉持续时间、液体总量、失血量、尿量和芬太尼总剂量。以及住院期间心脏、呼吸、消化、肾脏、神经系统或感染并发症的相关情况。

结果：

本研究最终统计分析127例患者的数据(美沙酮组61例，美沙酮/氯胺酮组66例)，由于药房在试验开始前无法提供研究药物，美沙酮组排除3例患者。

主要结果：美沙酮/氯胺酮组术后24h内静脉注射氢吗啡酮的中位数(2.0[1.0 - 3.0]mg比美沙酮组4.6[3.2 - 6.6]mg低。中位数差值95%CI，2.5[1.8mg vs 3.3mg]，P<0.0001。

次要结果：术后24h内美沙酮/氯胺酮组口服阿片类药物的量较少(2[0 - 3] vs 4[0 - 8]mg，P < 0.0 5)。美沙酮/氯胺酮组术后第1d和术后3d口服阿片类药物的次数较少(2[0 - 3] vs 4[0 - 8]mg，P < 0.0 0 1）。两组各时间点疼痛评分除术后第2d早上静息疼痛外(P = 0.039)，美沙酮/氯胺酮组的静息、咳嗽和活动疼痛评分均低于对照组(P = 0.006 - P<0.0001)。两组患者对疼痛治疗的满意度评分，术后第1d早上，美沙酮/氯胺酮组满意度高于对照组(10 vs 8，P = 0.008)，其他时间点两组满意度评分都很高(9 - 10)，并且两组之间没有明显差异。美沙酮/氯胺酮组在PACU首次需要氢吗啡酮的时间更长。术后两组患者中等镇静的评分均为0(完全清醒)，组间无差异。恶心、呕吐、和瘙痒无组间差异。报告出现幻觉的患者的百分比在术后前3d均较低(0 - 6%)。此外,两组患者中出现低氧血症事件(0% - 6.6%)和低通气综合征(0% - 11.5%)的患者比例相似。心脏，呼吸，消化，肾脏，神经系统，或住院期间的感染并发症两组均发生率低(0 - 3.3%)。

结论：

美沙酮和氯胺酮联合作用于NMDA和μ-阿片受体，可增强术后镇痛效果。脊柱手术患者可考虑联合使用。

麻海新知的述评：

尽管手术技术和麻醉围术期管理有了很大进步，但对接受脊柱手术的患者而言，目前的多模式镇痛方案效果欠佳，患者仍然经历着中到重度的术后疼痛。NMDA拮抗剂可通过抑制伤害性通路的敏感化、防止阿片类药物相关的前伤害性感觉系统激活来减轻阿片类药物的耐受性和痛觉过敏。氯胺酮是一种NMDA拮抗剂，适用于各种情况下的镇痛。美沙酮也是NMDA拮抗剂，在美沙酮中加入小剂量的氯胺酮是否有改善镇痛的作用尚且不知。这项临床研究评估联合使用NMDA拮抗剂和阿片受体激动剂的抗伤害效应。

美沙酮是一种独特的长效阿片受体激动剂，当给予大剂量(大于或等于20 mg, 24 - 36小时)时，可产生持久的镇痛作用；还可能通过拮抗NMDA受体和抑制中枢神经系统中5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取来减轻疼痛。有报道显示，在脊柱手术中使用美沙酮，可以降低患者疼痛评分，但是术后3d疼痛强度仍为中度。有关氯胺酮用于脊柱手术患者的疼痛管理研究报道，与未用氯胺酮相比，疼痛评分略有降低，但影响很小。美沙酮和氯胺酮之间的超相加协同作用已在神经病变模型中得到证实。本研究结果显示，美沙酮/氯胺酮组患者术后第1d使用氢吗啡酮比单纯使用美沙酮组少57%，术后第2d氢吗啡酮的使用量也显著减少，术后3d以上所需的氢吗啡酮总量减少50%以上。美沙酮/氯胺酮组患者在休息、咳嗽和活动时的疼痛评分较低(24个评分点中23个低)。两组的不良反应发生率都很低，且没有明显差异。综上所述，在围术期联合应用美沙酮和氯胺酮对于减少术后止痛剂用量和缓解疼痛方面是非常有效的。

本研究的局限性，1、美沙酮和氯胺酮的理想给药方案(单独或联合使用时)尚不清楚。需要进一步研究确定美沙酮和氯胺酮联合使用的最佳剂量。2、除基线的瑞芬太尼输注外，术中可酌情给予芬太尼和氢吗啡酮(本机构的标准做法)。如果只给予一种阿片类药物，术中阿片类药物需求的定量将会简化。此外，阿片类药物的剂量由麻醉护理团队自行决定，而不是基于血流动力学反应等标准或来自痛觉监测的数据。3、所有患者均在术中输注瑞芬太尼，可能诱导痛觉过敏，在麻醉诱导美沙酮给药后，静脉输注提供的额外镇痛可能不需要。4、没有记录瑞芬太尼的总剂量，根据患者实际体重、麻醉持续时间和瑞芬太尼输注速率计算出的剂量在组间是相似的。

在接受脊柱融合术的患者中，术后疼痛往往难以处理。在这项临床试验中，与单独使用美沙酮的患者相比，随机接受术中美沙酮并在围术期注射氯胺酮的脊柱手术患者需要的阿片类镇痛药物显著减少，术后前3d疼痛评分较低。通过联合使用NMDA和µ-阿片受体，可以显著增强这类患者群体的术后镇痛。

（王玥编译周懿评述）

原始文献：Murphy Glenn S,Avram Michael J,Greenberg Steven B et al. Perioperative Methadone and Ketamine for Postoperative Pain Control in Spinal Surgical Patients: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial. Anesthesiology, 2021, 134: 697-708.