新药巡礼:HDV突破疗法--Lonafarnib

2021
05/10

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凯莱英医药
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丁型病毒性肝炎是由丁型肝炎病毒(HDV)与乙型肝炎病毒等……


No.1 HDV 疾病介绍

丁型病毒性肝炎(Hepatitis D virus,HDV)是由丁型肝炎病毒(HDV)与乙型肝炎病毒等嗜肝DNA病毒共同引起的传染病。根据相关研究显示,在乙肝病毒感染(HBV)患者中,约有4-6%的患者是HBV与HDV共感染。这类患者面临着极快的肝硬化过程,约70%的HDV患者会在5-10年内发展为肝硬化。

HDV共感染加速肝硬化进展

在患病率方面,HDV有较为明显的地区差异性。目前,全球约有4%至6%的慢性乙型肝炎携带者存在HDV感染。在蒙古、中国、俄罗斯等国家,慢性HBV感染者中HDV的患病率甚至更高。

HDV全球患病率情况

丁型肝炎病毒是一种缺陷病毒,病毒本身不能单独复制,而必须依赖HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助,为其提供外壳、组装等帮助,才能复制和感染人体。在HDV病毒与HBV表面抗原相互作用过程中,大δ抗原的经酶催化后的异戊二烯化(Prenylation)使其更亲脂性,促进其与HBsAg的结合,对于HDV病毒颗粒的形成过程至关重要。而这一过程依赖于法尼基转移酶(farnesyltransferase,FT)的翻译后修饰。

HDV的复制与组装

No.2 Lonafarnib

Lonafarnib由Eiger BioPharmaceuticals于2010年从MSD引进,是全球首个HDV口服药物。Lonafarnib通过抑制法尼基转移酶,进而阻断HDV病毒在体内的病毒组装过程。在HDV适应症上,Lonafarnib于2013年11月获FDA的Orphan Drug资格,2015年5月获FDA的Fast Track资格,2018年11月获FDA的突破性疗法资格。并且在欧洲也获得了孤儿药和PRIME的资格。

Lonafarnib分子结构

2015年4月,一项开放标签、剂量范围、概念验证研究、II期试验(LOWR-2)启动。共58名患者入组,分别接受(1)Lonafarnib(75mg)+ritonavir;(2)Lonafarnib(50或25mg)+ritonavir;(3)Lonafarnib(50或25mg)+ritonavir+聚乙二醇干扰素PEG IFN α。试验结果显示,24周时,口服剂组有60%的患者ALT水平恢复正常,三联疗法组有78%的患者ALT恢复正常。此外,三联疗法中加入PEG-IFN相较于其他疗法有更高应答率,5例患者中有4例(80%)在第24周时低于LOQ,5例患者中有3例(60%)在24周时HDV PCR阴性。

Lonafarnib LOWR-2 II期临床试验

2016年1月,Eiger启动了一项双盲、安慰剂对照、II期试验(LOWR-3),该试验为Lonafarnib(50、75、100 mg)联合利托那韦ritonavir(100 mg)治疗慢性HDV感染患者(n=21)。试验结果显示,与安慰剂相比,治疗12周和24周时血清中HDV-RNA水平显著下降。共有6名受试者的血清HDV RNA水平经治疗低于了250 IU/mL,其中67%在治疗期间使ALT水平恢复正常。

Lonafarnib LOWR-3 II期临床试验

2018年10月,Eiger BioPharmaceuticals已启动Lonafarnib联用ritonavir及PEG IFN-alfa-2a的矩阵设计、部分双盲、随机、III期临床试验。试验的主要终点为48周时HDV RNA下降大于等于2 log10 IU/mL。次要终点为HAI炎症评分下降大于2,无肝纤维化进展。目前,该项试验仍处于患者招募阶段,计划于2021年完成患者入组工作。

III期临床实验设计方案

除HDV适应症外,Lonafarnib的早年衰老综合症(Hutchinson-Gilford Progeria syndrome,HGPS)适应症于2020年11月获批上市,商品名为:Zokinvy™。目前,该药是全球唯一一款用于治疗HGPS的药物。作为一种罕见病,全球目前约有180名儿童被确诊。

HGPS患病情况

根据机构预测,Lonafarnib上市后将有优异的商业化表现,预计至2027年,其全球销售额将突破3亿美元。

Lonafarnib销售额预测($M)

No.3 HDV 治疗格局

当下对HDV主要治疗方法仍是PEG-干扰素α治疗,但持续性病毒学应答的总体比率很低,且受副作用和注射给药的不便性影响,仍有较大临床需求。

Bulevirtide

Bulevirtide是全球首个获批用于HDV治疗的创新药。该药由Gilead所收购的MYR Pharmaceuticals开发,并于2020年7月在欧洲获批上市。

Bulevirtide研发历程

Bulevirtide是一种线性化学合成的脂肽,其抗病毒作用依赖于肝细胞表面蛋白NTCP的特异性结合和阻断。Bulevirtide介导的NTCP抑制可有效阻止HBV和HDV进入细胞,从而防止肝细胞被感染。

Bulevirtide作用机制

在Bulevirtide的开放标签的II期临床(MYR202)研究中, 90名患者中有54名接受Bulevirtide联合富马酸替诺福韦(TDF)治疗后,在24周时HDV RNA下降至少2 log10 IU/mL或检测不到HDV RNA,相比之下28名服用TDF的患者中仅有1名出现HDV RNA下降超过2 log10 IU/mL的情况。

目前,除上述提及药物外,另有JanssenPharmaceuticals的JNJ-3989和EigerBioPharmaceuticals的peginterferon lambda-1a进展较快。

Peginterferon lambda-1a(Lambda)

Peginterferon lambda-1a(Lambda)是EigerBioPharmaceuticals开发的III性干扰素。该产品特异性靶向III型IFN受体,此类受体不同于IFNα靶向的I型IFN受体,在肝细胞中高度表达,而在造血和中枢神经系统细胞中表达有限,可降低脱靶效应并提高产品耐受性。

该药II期临床数据显示,在72周时,180μg组的14例患者中有5例(36%)在治疗后24周出现持久的病毒学应答,相较于PEG IFN α有更大的临床获益。该药III期临床试验计划于2021年启动。

Lambda II期临床试验

JNJ-3989

JNJ-3989,原名ARO-HBV,是Arrowhead Pharmaceuticals与杨森制药合作开发的一种潜在的治疗HBV感染的药物。该药是一种皮下注射的RNAi药物,可在肝细胞中抑制HBV基因产物,并干预病毒RNA反转录的上游过程。

JNJ-3989与核苷(酸)类似物作用原理

根据目前公布的II期临床试验数据显示,在最后一剂JNJ-3989给药后48周内,共有39%的患者(15/38)表现出持久应答(HBsAg下降≥1log10 IU/mL)。2020年9月,针对同时感染HBV和HDV患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验启动(NCT04535544)。该项试验已获CDE临床试验默示许可(JXHL2000150)。

JNJ-3989 II期临床数据

作为一种感染率高、疾病进展较快且尚无有效治疗方案的肝炎疾病,HDV面临着较大的临床治疗需求。据Eiger BioPharmaceuticals测算,在3%市场渗透率下,欧美HDV市场规模可超10亿美元。如此巨大的市场空间和治疗空间,亟待国内外药企加入战场。

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关键词:
HDV,HBV,肝细胞,疗法,新药,治疗,全球

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