新药巡礼：HDV突破疗法--Lonafarnib

No.1 HDV 疾病介绍

丁型病毒性肝炎（Hepatitis D virus，HDV）是由丁型肝炎病毒（HDV）与乙型肝炎病毒等嗜肝DNA病毒共同引起的传染病。根据相关研究显示，在乙肝病毒感染（HBV）患者中，约有4-6%的患者是HBV与HDV共感染。这类患者面临着极快的肝硬化过程，约70%的HDV患者会在5-10年内发展为肝硬化。

HDV共感染加速肝硬化进展

在患病率方面，HDV有较为明显的地区差异性。目前，全球约有4%至6%的慢性乙型肝炎携带者存在HDV感染。在蒙古、中国、俄罗斯等国家，慢性HBV感染者中HDV的患病率甚至更高。

HDV全球患病率情况

丁型肝炎病毒是一种缺陷病毒，病毒本身不能单独复制，而必须依赖HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助，为其提供外壳、组装等帮助，才能复制和感染人体。在HDV病毒与HBV表面抗原相互作用过程中，大δ抗原的经酶催化后的异戊二烯化（Prenylation）使其更亲脂性，促进其与HBsAg的结合，对于HDV病毒颗粒的形成过程至关重要。而这一过程依赖于法尼基转移酶（farnesyltransferase，FT）的翻译后修饰。

HDV的复制与组装

No.2 Lonafarnib

Lonafarnib由Eiger BioPharmaceuticals于2010年从MSD引进，是全球首个HDV口服药物。Lonafarnib通过抑制法尼基转移酶，进而阻断HDV病毒在体内的病毒组装过程。在HDV适应症上，Lonafarnib于2013年11月获FDA的Orphan Drug资格，2015年5月获FDA的Fast Track资格，2018年11月获FDA的突破性疗法资格。并且在欧洲也获得了孤儿药和PRIME的资格。

Lonafarnib分子结构

2015年4月，一项开放标签、剂量范围、概念验证研究、II期试验（LOWR-2）启动。共58名患者入组，分别接受（1）Lonafarnib（75mg）+ritonavir；（2）Lonafarnib（50或25mg）+ritonavir；（3）Lonafarnib（50或25mg）+ritonavir+聚乙二醇干扰素PEG IFN α。试验结果显示，24周时，口服剂组有60%的患者ALT水平恢复正常，三联疗法组有78%的患者ALT恢复正常。此外，三联疗法中加入PEG-IFN相较于其他疗法有更高应答率，5例患者中有4例（80%）在第24周时低于LOQ，5例患者中有3例（60%）在24周时HDV PCR阴性。

Lonafarnib LOWR-2 II期临床试验

2016年1月，Eiger启动了一项双盲、安慰剂对照、II期试验（LOWR-3），该试验为Lonafarnib（50、75、100 mg）联合利托那韦ritonavir（100 mg）治疗慢性HDV感染患者（n=21）。试验结果显示，与安慰剂相比，治疗12周和24周时血清中HDV-RNA水平显著下降。共有6名受试者的血清HDV RNA水平经治疗低于了250 IU/mL，其中67%在治疗期间使ALT水平恢复正常。

Lonafarnib LOWR-3 II期临床试验

2018年10月，Eiger BioPharmaceuticals已启动Lonafarnib联用ritonavir及PEG IFN-alfa-2a的矩阵设计、部分双盲、随机、III期临床试验。试验的主要终点为48周时HDV RNA下降大于等于2 log10 IU/mL。次要终点为HAI炎症评分下降大于2，无肝纤维化进展。目前，该项试验仍处于患者招募阶段，计划于2021年完成患者入组工作。

III期临床实验设计方案

除HDV适应症外，Lonafarnib的早年衰老综合症（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome，HGPS）适应症于2020年11月获批上市，商品名为：Zokinvy™。目前，该药是全球唯一一款用于治疗HGPS的药物。作为一种罕见病，全球目前约有180名儿童被确诊。

HGPS患病情况

根据机构预测，Lonafarnib上市后将有优异的商业化表现，预计至2027年，其全球销售额将突破3亿美元。

Lonafarnib销售额预测（＄M）

No.3 HDV 治疗格局

当下对HDV主要治疗方法仍是PEG-干扰素α治疗，但持续性病毒学应答的总体比率很低，且受副作用和注射给药的不便性影响，仍有较大临床需求。

Bulevirtide

Bulevirtide是全球首个获批用于HDV治疗的创新药。该药由Gilead所收购的MYR Pharmaceuticals开发，并于2020年7月在欧洲获批上市。

Bulevirtide研发历程

Bulevirtide是一种线性化学合成的脂肽，其抗病毒作用依赖于肝细胞表面蛋白NTCP的特异性结合和阻断。Bulevirtide介导的NTCP抑制可有效阻止HBV和HDV进入细胞，从而防止肝细胞被感染。

Bulevirtide作用机制

在Bulevirtide的开放标签的II期临床（MYR202）研究中， 90名患者中有54名接受Bulevirtide联合富马酸替诺福韦（TDF）治疗后，在24周时HDV RNA下降至少2 log10 IU/mL或检测不到HDV RNA，相比之下28名服用TDF的患者中仅有1名出现HDV RNA下降超过2 log10 IU/mL的情况。

目前，除上述提及药物外，另有JanssenPharmaceuticals的JNJ-3989和EigerBioPharmaceuticals的peginterferon lambda-1a进展较快。

Peginterferon lambda-1a（Lambda）

Peginterferon lambda-1a（Lambda）是EigerBioPharmaceuticals开发的III性干扰素。该产品特异性靶向III型IFN受体，此类受体不同于IFNα靶向的I型IFN受体，在肝细胞中高度表达，而在造血和中枢神经系统细胞中表达有限，可降低脱靶效应并提高产品耐受性。

该药II期临床数据显示，在72周时，180μg组的14例患者中有5例（36%）在治疗后24周出现持久的病毒学应答，相较于PEG IFN α有更大的临床获益。该药III期临床试验计划于2021年启动。

Lambda II期临床试验

JNJ-3989

JNJ-3989，原名ARO-HBV，是Arrowhead Pharmaceuticals与杨森制药合作开发的一种潜在的治疗HBV感染的药物。该药是一种皮下注射的RNAi药物，可在肝细胞中抑制HBV基因产物，并干预病毒RNA反转录的上游过程。

JNJ-3989与核苷（酸）类似物作用原理

根据目前公布的II期临床试验数据显示，在最后一剂JNJ-3989给药后48周内，共有39%的患者（15/38）表现出持久应答（HBsAg下降≥1log10 IU/mL）。2020年9月，针对同时感染HBV和HDV患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验启动（NCT04535544）。该项试验已获CDE临床试验默示许可（JXHL2000150）。

JNJ-3989 II期临床数据

作为一种感染率高、疾病进展较快且尚无有效治疗方案的肝炎疾病，HDV面临着较大的临床治疗需求。据Eiger BioPharmaceuticals测算，在3%市场渗透率下，欧美HDV市场规模可超10亿美元。如此巨大的市场空间和治疗空间，亟待国内外药企加入战场。

版权说明：本文来自凯莱英，感谢关注、转发。欢迎媒体/机构转载，转载请注明来自“凯莱英药闻”。