高剂量与低剂量氨甲环酸在小儿狭颅手术中的应用：一项随机对照双盲非劣势试验

2021-05-09 古麻今醉

儿童颅面外科手术常伴随大量出血，术中出血量甚至可超过总循环血容量100%。氨甲环酸（Tranexamic acid ,TXA）作为一种抗纤溶药物，既往研究已证实在小儿狭颅手术...

前言：

儿童颅面外科手术常伴随大量出血，术中出血量甚至可超过总循环血容量100%。氨甲环酸（Tranexamic acid ,TXA）作为一种抗纤溶药物，既往研究已证实在小儿狭颅手术中可以明显减少围术期的出血量和输血量，但不同研究中氨甲环酸的使用剂量差异较大。近期有学者根据TXA的人群药代模型模拟了TXA的剂量-反应曲线，并预测TXA理想的给药方案为负荷量10 mg/ kg维持剂量5 mg/kg/h，但尚未有研究探究这一剂量方案的临床效果。

本文给大家介绍2020年5月，发表于《British Journal of Anaesthesia》杂志的题为“High-dose versus low-dose tranexamic acid for paediatric craniosynostosis surgery: a double-blind randomised controlled non-inferiority trial”的文章，作者Susan M等人设计非劣效试验比较了这一方案与既往RCT研究证实有效的方案(50 mg/kg ,15min后维持输注5 mg/kg/h)在减少术中出血量、血制品输入量以及围术期并发症发生率等方面的差异。

研究方法：

该研究为双中心前瞻性双盲非劣效试验，选择在波士顿儿童医院和Gaslini 儿童医院确诊为颅缝早闭行开放性颅骨修补手术(额眶前移术，全颅顶重建术，后头颅顶重建术)的3个月至2岁的儿童纳入研究。排除有血液学异常、活动性凝血障碍，或在手前4天内服用乙酰水杨酸盐或术前2天内服用非甾体抗炎药物的患儿。

患儿根据入组分别接受高剂量TXA (50 mg/kg ,15min后维持输注5 mg/kg/h)或低剂量TXA(10 mg/kg，15min后维持输注5 mg/kg/h)输注直至手术结束。记录术中术后血制品输入量；术前和手术结束采集血样测量TAX浓度，纤维蛋白原，D -二聚体，纤溶酶原激活剂抑制剂-1 (PAI-1)， 2-抗纤溶酶，纤溶酶原，组织纤溶酶原激活剂(TPA)和纤溶酶-抗纤溶酶复合物，炎性因子IL-6、IL-10、TNF的浓度。

麻醉诱导使用七氟烷吸入，维库溴铵0.1mg/kg静推，麻醉维持使用七氟烷（1MAC）复合舒芬太尼0.1-0.5ug/kg/h。根据血压值调整舒芬太尼用量，维持平均压在45mmHg，或在基础血压20%以内。当HCT小于0.25开始输血，使手术结束时HCT值接近0.3。失血量计算根据手术前后HCT值，由公式计算出。失血量大于20ml/kg认为有临床意义。

研究结果：

研究在2014年8月至2017年7月三年时间纳入66名3个月至2岁择期行颅骨修补手术的患儿。高剂量和低剂量组的中位年龄分别为8.5个月和8个月。在术中出血量的非劣效差值（20ml/kg）范围内低剂量组减少出血量的效果不差于高剂量组，两组的出血量均值分别39.4 ml/kg 和40.3 ml/kg。同样在术中异体红细胞悬液输注量的非劣效差值（10ml/kg）范围内，低剂量组减少输血量的效果不差于高剂量组，两组异体红细胞悬液量的均值分别21.3 ml/kg 和23.6 ml/kg。同样低剂量组在减少术中和术后其他血制品的使用量(新鲜冰冻血浆、冷沉淀或血小板)以及术后24小时引流量和术后红细胞输注量方面也不差于高剂量组。高、低剂量组术后血红蛋白和红细胞压积无差异。

住院期间，两组均未发生癫痫发作等不良事件，并且两组间重症监护病房使用时间和总住院时间无差异。

高剂量组和低剂量组的TXA血浆浓度达到初始峰值(199.4μg/ml 和67.5μg/ml)后，降至维持水平。术中高剂量组TXA血药浓度为50.2μg/ml，低剂量组为29.6μg/ml。手术结束时高剂量和低剂量组TXA的血药浓度分别为40.0μg/ml和27.8μg/ml。两组的平均手术时间分别为高剂量组3.6小时，低剂量组3.5小时。两组各时间点TXA的血药浓度均在治疗浓度16μg/ml之上。

既往研究认为随着TXA剂量的增加，会发挥抗炎作用。本研究结果血浆炎性因子以及生物标记物如IL-6, IL10, TPA, PAI-1, 和D-二聚体浓度术后较术前增加，但两组间无差异。术后纤溶酶原浓度较术前降低，两组间也无差异。

研究结论：

根据TAX人群PK模型建立的TXA使用方案(10 mg/kg15min负荷，5 mg/kg/h维持)在减少小儿颅骨修补手术中失血量和输血需求方面不逊于高剂量组(50 mg/kg15min负荷，15 mg/kg/h维持)，并且该剂量方案组术中TXA的平均血浆浓度维持在治疗范围内，无相关不良反应发生。本研究验证了基于PK模型推荐的用于儿童狭颅颅骨修补手术中的TXA剂量方案的有效性。

小爱说：

狭颅症是小儿在生长发育过程中颅缝过早闭合造成颅腔狭小的先天畸形，在婴儿期后期（6个月至1岁）进行外科手术干预已经成为治疗狭颅症的普遍共识。然而，手术过程常伴随大量出血，是引起狭颅症手术围术期并发症发生的主要原因。因此，围术期引入多种技术以减少失血量和异体血输入量，包括术前使用促红细胞生成素；术中采用血液稀释、控制性降压和自体血回输技术、以及近年来倍受关注的抗纤溶药物的使用；术毕前应用纤维蛋白密封剂。抗纤溶药物氨甲环酸(Tranexamic acid,TXA) 的使用是围术期血液管理的重要策略之一。TXA与纤溶酶原和纤溶酶的赖氨酸结合位点亲和力高，能竞争性抑制纤维蛋白与纤溶酶的赖氨酸结合位点结合，从而有效抑制纤维蛋白裂解，稳定血凝块，产生止血作用。既往的临床研究也证实，在失血量大的儿科手术中预防性使用TXA可以减少围术期失血量和异体血输入量。但是不同研究中氨甲环酸的使用剂量差异较大。虽然，随着剂量增大，TXA不仅止血效果更加显著，还具有抗炎作用。但是，大剂量应用TXA却可能增加脑脊液中TXA浓度，竞争性的抑制谷氨酸以及GABA受体等，造成癫痫等并发症的发生率增加。近期有学者根据TXA人群药代模型模拟了TXA的剂量-反应曲线，并在维持TXA血药浓度在16μg/ml以上时，预测TXA理想的给药方案为负荷量10 mg/ kg维持剂量5 mg/kg/h。本研究探究这一剂量方案在减少术中出血量以及异体血输入量等方面的效果，为临床确定TXA在儿童外科手术中使用剂量提供了依据。

（编译姜静；审校黄悦）

关键词：

狭颅症（craniostenosis），出血（blood loss），氨甲环酸(tranexamic acid)，颅缝早闭手术（craniosynostosis surgery）