钙离子与产后出血严重程度的关系:一项回顾性队列研究

2021-05-08 古麻今醉

钙离子是凝血级联反应的重要辅助因子，低钙血症与出血患者体外血凝块强度降低相关。

上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院

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产后出血(PPH)是全球孕产妇发病率和死亡率的主要原因，发病率占分娩总量的3%至8%。高收入国家的PPH发病率不断上升。对高危产妇的快速诊断、风险分层和管理可改善孕产妇的预后。在所有PPH病例中，宫缩乏力和胎盘异常占大多数。然而，在大多数情况下，PPH仍然不可预测。人们对PPH期间原发性和继发性凝血的改变越来越感兴趣。

2021年发表在British Journal of Anaesthesia杂志上的这篇文章，研究了钙离子（Ca2 +）水平与PPH之间的关系，评估了Ca2 +是否可以作为诊断PPH的早期生物学标志物，准确预测严重出血风险。

研究背景

钙离子是凝血级联反应的重要辅助因子，低钙血症与出血患者体外血凝块强度降低相关。近期研究表明，创伤人群中低钙血症很常见，并且与不良结局相关。一些研究表明钙离子可能在子宫收缩中起作用。钙离子在子宫张力和凝血中的作用表明它可能是PPH的有意义的生物学标志物。该研究假设钙离子（Ca2 +）水平可能作为诊断PPH的早期的生物学标志物，可以准确预测女性的严重出血风险。

研究方法

这项回顾性的、单中心队列研究包含了从2009年1月1日至2020年4月31日在Rambam Health Care Campus (RHCC)产科诊断为PPH的女性。RHCC是一家拥有1000张床位的三级教学医院，服务于以色列海法的200多万居民。该研究经RHCC机构审查委员会批准（批准号RMB-0093-20）。该研究分析的数据来自RHCC集成电子医疗病历系统。使用MDClone软件（以色列BeerSheba）从病历中提取数据，提取的数据以匿名的标准化格式呈现。

研究对象包括在研究期间进行阴道分娩，根据ICD-10进展为PPH的女性。每位女性只计算一次（研究期间第一次分娩）。根据研究方案，PPH定义为子宫出血>500ml（由医师目测估计）。

在RHCC，所有进入产房的女性都常规检测血型并进行交叉配血试验。在入院时也会进行全血细胞计数。当诊断为PPH时，由主治医生决定进行其他的实验室检验，包括凝血指标、复查全血细胞计数、肾功能、电解质和动脉或静脉血气分析（包括钙离子）。与当前国际和当地指南一致，当诊断为PPH时，所有女性都接受宫缩剂（通常是催产素）的治疗。当初始治疗无效时，由主治医生自行决定使用氨甲环酸。

枸橼酸盐在库存血制品中作为抗凝剂。为了避免枸橼酸盐对血浆Ca2+可能产生影响，在输注血制品前检测Ca2+的患者，被纳入最终分析。产前接受抗凝治疗的患者排除在外。

本研究的主要指标是发生了严重的PPH。严重PPH定义为至少满足以下条件之一：（1)入重症监护病房，(2)输注两个单位或两个以上单位血液制品（新鲜冰冻血浆或红细胞），(3)需要紧急止血的干预（手术或者血管造影） (4）入院期间死亡。

尽管PPH的危险因素已被充分的识别和研究，但出血加重的危险因素尚不明确。基于文献综述和临床合理性，该研究选择了几个候选变量作为严重PPH的潜在危险因素。候选变量包括以下内容：

1.基本特征：年龄、体重指数、多胎妊娠。

2.妊娠并发症：糖尿病和高血压。

3.产前药物治疗：低分子肝素和阿司匹林。

4.入院时的实验室资料：血红蛋白(Hb)和血小板计数。

5.在诊断PPH时的化验报告：pH、乳酸、Ca2+、纤维蛋白原水平、凝血酶原时间(PT)和部分凝血酶时间(PTT)、血小板计数和血红蛋白。

6.干预措施：真空吸引、使用的血制品数量(红细胞和新鲜冷冻血浆)，入ICU，紧急手术干预（子宫切除术、动脉结扎术或子宫修复）或血管栓塞。

使用Advia 120血液分析仪测量血液指标。使用BCS XP系统测量PT、PTT和纤维蛋白原。使用GEM 3500血气分析仪进行血气分析（pH、乳酸和Ca2+）。

在RHCC，作为静脉和动脉血气分析的一部分，报告中常规包含Ca2+。动脉和静脉样本之间有良好的相关性。该实验室Ca2+的正常范围为1.16—1.31 mmol/L。低钙血症定义为Ca2+<1.16mmol/L。低纤维蛋白原定义为纤维蛋白原<200 mg/dl。

研究结果

研究期间，RHCC有25 550 例阴道分娩，其中1032例（4%）伴有产后出血。其中596名患者被排除分析：571名患者未检测Ca2+，11名患者服用抗凝剂，另外14名患者在使用血制品后才检测Ca2+（图1）。

在406名患者中，有68人（15.6%）属于严重的PPH。在严重PPH患者中，64人（94.1%）需要输两个单位或两个以上单位血制品（FFP、RBC或两者都有），20人（29.4%）进入重症监护室，一人（1.5%）需要子宫切除术，两人（2.9%）接受血管造影栓塞。35例（51.5%）输血4种或四种以上的血制品。一名女性在住院期间死于大量的出血并发症。与诊断PPH相关的临床和实验室数据、凝血指标和血气分析见表1。74例（17%）患者出现低钙血症（Ca2+<1.16mmol/L），20例（4.6%）患者Ca2+<1mmol/L。在严重出血组中51%的患者为低钙血症，而在非重度严重出血组中10.6%的患者为低钙血症（P<0.001）。在74名诊断为低钙血症的女性中，有35名（47.3%）出现严重出血，而362名Ca2+正常的女性中有33名（9.1%）出现严重出血（P<0.001）。

图1 研究人群流程图

表1 纳入研究的436名女性的临床和检验指标与结局的关系

表2 多元逻辑回归分析的结果

在多元逻辑回归模型中，只有纤维蛋白原和Ca2+浓度是与PPH的严重程度独立相关的参数。纤维蛋白原降低10 mg/dl，OR为1.14（95%置信区间，1.05—1.24；P=0.002）；Ca2+降低0.1 mmol/L，OR为1.97（95%置信区间，1.25—3.1；P=0.003）。多元分析的结果见表2。纤维蛋白原、Ca2+与临床结果之间的关系如图2所示。

图2. 纤维蛋白原、钙离子和临床结局之间的关系

Ca2+或纤维蛋白原在预测严重出血方面的表现无显著差异（AUC=0.79[95%CI、0.75—0.83]与AUC=0.86[95%CI、0.82—0.9]P=0.09）。加上Ca2+略微提高了纤维蛋白原的准确性，AUC为0.9（95%CI，0.86—0.93；P=0.03）（图3)。

图3. 纤维蛋白原、钙离子和两者的组合用于预测严重的产后出血的ROC曲线。

对于严重PPH，正常Ca2+水平（>1.16mmol/L）的阴性预测值为90.9%（95%CI，87.5—93.7）；纤维蛋白原>200 mg/d的阴性预测值为90.1%（95%CI，86.3—93.1）。

研究结论

诊断PPH时，Ca2+水平是严重出血风险的标志物。识别低钙血症，可能有助于快速识别需要产科多学科处理的高风险患者。Ca2+可以通过血气快速检测出来，这个标志物可能尤其有用。对于PPH伴有血清Ca2+降低的女性患者，有必要进行随机对照实验，使用钙补充剂，评估其对临床过程的影响。其他关于子宫畸形和凝血功能障碍与低Ca2+关系的研究也是必要的。

点评

该研究结果表明，在PPH高危患者中，在诊断PPH时，低钙与严重出血风险相关，且独立于其他实验室和临床指标。因此，Ca2+作为一个独立的参数或与纤维蛋白原水平一起，可以帮助识别高危PPH的女性。

PPH是导致围产期死亡的主要原因，其中高达70-93%的死亡是可以预防的。快速诊断和早期多学科管理可以改善孕产妇的预后。大多数PPH病例是由子宫畸形、胎盘异常和产道创伤引起的。然而，凝血障碍的快速进展会导致持续且大量的出血。使用氨甲环酸可以降低死亡率和失血。纤维蛋白原水平的降低是PPH期间凝血受损的第一个迹象，也是在PPH诊断时严重出血的重要预测因素。低钙血症在危重病患者中很常见，与APACHE II评分相关。钙置换并不能改善该人群的临床结局。

该研究的局限性。首先，该研究只包括检测了Ca2+的女性（研究期间44%的PPH患者）。未进行血气分析的女性很可能出血较轻，因为输血和入ICU的发生率较低。其次，在本回顾性研究中，对于受试者的识别依赖于出院时的ICD-10诊断编码。尽管在该队列研究中，PPH的患病率为4%，这与报告的估计相当，但一些患有PPH的女性可能编码不当。关于ICD-10诊断编码准确性的研究有限，不同研究得出的结论是相互矛盾的。第三，是否输注RBC主要是基于临床判断和视觉估计失血量，很难标准化。第四，严重PPH的定义是多样的，特别是关于输血量(从1到4单位 RBC)，因此很难将该研究与其他研究的结果进行比较。

吴广喜编译

徐子锋张虓宇审校

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