干细胞疗法对帕金森退行性疾病应用价值研究

2021
08/31

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杭吉干细胞科技
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胚胎中脑细胞移植治疗。

帕金森病是老年人中常见的一种神经退行性疾病,65岁以上老年人中发病率大 于2%,严重影响到人们的身心健康并给社会造成严重负担。人们一直致力于这种疾病的治疗研究,目前针对这种疾病最有前景的治疗方法是细胞移植治疗。细胞移植治疗按细胞来源不同可以分为:胚胎中脑细胞移植、胚胎干细胞移植和诱导多功能干细胞移植。

胚胎中脑细胞移植治疗

在帕金森病动物模型中移植人胚胎的中脑组织能够改善动物的运动功能。基于这些实验数据,在1980-1990年期间,对 300~400名帕金森病人进行了人胚胎中脑组织的移植。与移植前相比,这种治疗证明胚胎中脑细胞移植对帕金森病运动症状的改善是有明显效果的,而且PET扫描也显示纹状体中氟多巴的吸 收在移植后的6个月和12个月有了渐进性的增加。但帕金森病人单侧纹状体移植需要1~4个胚胎中脑,所以人胚胎中脑组织的移植一是细胞来源不足,二是存在伦理学上的争议,限制了这种治疗的进一步推广应用。

胚胎干细胞移植治疗

胚胎干细胞(ESCs )是一种原始的未分化的细胞,具有分化成各种组织器官的潜能。1963年,McCulloch和Till在发现了干细胞,从此开启了干细胞研究的大门。

随后Evans在1981年从小鼠胚胎中成功的培养出干细胞株Thomson在1998年从人类胚胎组织中培养出了干细胞株气由于胚胎干细胞自我更新的能力和它们全能性的特质,因此被认为是细胞疗法治疗神经系统疾病的最有前景的细胞来源。

许多实验证明了胚胎干细胞的治疗效果。Bjorklund发现将未分化的胚胎干细胞通过立体定位注射到帕金森病大鼠模型的 纹状体中,可以自发的分化成多巴胺能神经元,同时还可分化 为5-羟色胺神经元。除了组织学实验,PET和MRI实验揭示了胚胎干细胞来源的神经元能够整合到纹状体的神经网络中,达到改善帕金森病大鼠模型运动功能的作用。

2002年,Kim报道通过先将小鼠的胚胎干细胞分化为多巴胺能神经元,然后注射到 帕金森病大鼠的纹状体中,导致大鼠的几种帕金森病相关运动症状都有了明显的改善,而且植入的细胞还表现为典型的中脑多巴胺能神经元的电生理特性气将人胚胎干细胞和永生化的中脑胶质细胞进行共同培养,可以得到大量的A9类型(GIRK2+) 多巴胺能神经元,将这种细胞注射到帕金森病大鼠的纹状体中,运动功能同样得到了明显的改善【1】。

在2011年,Li报道了一种新的诱导方案可以快速的(一个星期)将人类胚胎干细胞,不经过神经球阶段,而直接分化成初级神经干细胞(pNSCs ),这个神经干细胞可以自我更新30~50 代而不发生分化,从而可以保证产生足够多的细胞用于移植。 产生的pNSCs在含有N2、BDNF、GDNF和dbCAMP的培养基培养23个星期,可以产生60%~70%TH阳性的神经元,Kriks等将用类似的方法分化出的细胞移植到帕金森病动物的纹状体中, 发现细胞能够存活,而且能够改善动物的行为学【2】。

诱导全能干细胞移植治疗

诱导全能干细胞(iPSCs)是再生医学领域一种开创性的技 术° Yamanaka和Takahashi通过病毒载体将四种转录因子: OCT4、Sox2、Kif4和c_Myc转导入小鼠或人的成纤维细胞中, 将它们转变为诱导全能干细胞。产生的这种诱导全能干细胞来 自于病人自身,从而在理论上不产生免疫排斥。诱导全能干细 胞在基因组稳定性上、转录谱上、全能性上和多巴胺能神经元 分化能力上与胚胎干细胞是相似的。多个实验室成功鼠从诱导全能干细胞上分化岀多巴胺神经元,这些神经元也能够整合到帕金森病大鼠模型的纹状体中,而且能够达到和干细胞来源的多巴胺神经元相似的改善动物行为学的效果。

结语

在帕金森病的细胞治疗中,ESCs和iPSCs被认为是细胞治疗的主要源泉,能够提供取之不尽的细胞用于移植。然而,要将这些细胞应用于临床治疗,有效地分化技术是必须的。因为不 完全分化的细胞有可能会导致肿瘤的形成,所以ESCs和iPSCs能够真正应用于病人的临床治疗还需要进一步的临床实验研究。

【1】:Roy, N.S., et al., Functional engraftment of human ES cell- derived dopaminergic neurons enriched by coculture with telomerase-immortalized midbrain astrocytes. Nat Med, 2006. 12(11): p. 1259-68

【2】:Kriks, S., et al., Dopamine neurons derived fi?om human ES cells efficiently engraft in animal models of Parkinson's disease. Nature, 2011. 480(7378): p. 547-51


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关键词:
干细胞疗法,帕金森病,神经元,多巴胺,研究,治疗

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