龙头难以撼动！PD-(L)1后来者的错位竞争机会

默沙东公司的PD-1单抗可瑞达/Keytruda（帕博利珠单抗）在2020年的销售额激增30％，达到144亿美元。对于PD-(L)1的落后者来说，默沙东在该领域的地位难以撼动。

4月22日，美国FDA宣布加速批准葛兰素史克抗PD-1疗法Jemperli（Dostarlimab-gxly，前称TSR-042），成为获得美国批准的第7种抗PD-(L)1药物。

而在国内市场，也有8种PD-(L)1单抗已获批上市。面对国际和国内PD-(L)1包括产品数量和适应症拥挤的竞争市场，寻找差异化成了该领域一些参与者的新机会。

此前，2019年9月17日，FDA批准Keytruda药联合仑伐替尼治疗之前接受系统治疗后有疾病进展且不适合进行手术治疗或放疗的晚期非微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）子宫内膜癌患者。

最初使用的是二线错配修复缺陷型子宫内膜癌是一个小众市场。而葛兰素史克Jemperli近期获批作为一种单药疗法，用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展、错配修复缺陷复发性或晚期子宫内膜癌患者。值得一提的是，Jemperli是第一个被批准用于治疗子宫内膜癌的PD-1单药疗法。

相对于其它癌症适应症，葛兰素史克的Jemperli进入宫内膜癌领域面临的竞争将大大减小。医药市场调研机构Evaluate Pharma预测Jemperli的销售额将从今年的3700万美元增长至2026年的5.46亿美元。

在我国，今年2月，君实生物的抗PD-1单抗药物拓益（特瑞普利单抗）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者的治疗。拓益也成为全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗，从而在该肿瘤类型市场占得先机。

然而，对于PD-(L)1开发者，开拓新适应症寻求差异化尽管是一条途径，但并非该适应症未来就不会有竞争。例如，恒瑞的卡瑞利珠单抗单药用于既往接受过二线及以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的适应症在我国已提交上市申请，或将在近日获批，届时拓益将会面临直接挑战。

尽管辉瑞和德国默克共同研发的PD-L1单抗Bavencio（avelumab）虽已获批上市，但无疑是该领域市场表现的一种落后产品。

辉瑞正在开发皮下注射PD-1单抗sasanlimab（PF-06801591），期望通过便捷的给药途径实现该在领域超越。目前，sasanlimab与卡介苗（BCG）联合使用治疗高危非肌层浸润性膀胱癌已在中国同步进入Ⅲ期研究。

sasanlimab正在进行着包括最近启动的针对非肌层浸润性膀胱癌的Ⅲ期研究等七项临床试验，辉瑞表示，早期研究表明“sasanlimab跨多种实体瘤的应答率非常好”。

不过，sasanlimab公开数据有限。一项针对40位患者的早期剂量递增研究显示，sasanlimab静脉注射组缓解率为20％，而皮下注射组缓解率仅为13％。2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的最新结果显示，sasanlimab治疗肺癌和膀胱癌的客观缓解率（ORR）为16％，与治疗相关的不良事件发生率为51％。

在我国，去年12月，康宁杰瑞宣布，与思路迪医药、先声药业达成战略合作的重组人源化PD-L1单域抗体恩沃利单抗注射液（KN035）的生物制品上市许可申请（BLA）获国家药品监督管理局受理，相关适应症包括标准治疗失败的微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR） 晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤。

恩沃利单抗注射液是康宁杰瑞第一个申报上市的产品，获批后有望成为全球首个皮下注射PD-L1抑制剂，也有望成为国家药品监督管理局首个批准的针对MSI-H/dMMR泛瘤种实体瘤适应症的PD-（L）1单抗，解决尚未满足的临床需求。

恩沃利单抗注射液本次BLA是基于一项评估该抗体单药治疗微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）晚期实体瘤的Ⅱ期关键临床试验，研究共纳入103例经一线及以上系统性治疗失败的中国MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者，总体人群、结直肠癌（CRC）、胃癌（GC）及其他肿瘤患者中经独立审查委员会（BIRC）评估确认的客观缓解率（ORR）分别为42.7％、43.1%、44.4%和40.0%。

该项恩沃利单抗临床试验主要研究者、北京大学肿瘤医院沈琳教授表示：“皮下注射的恩沃利单抗在关键临床研究中展现出了持久的疗效及良好的安全性，可为既往至少一线标准治疗失败的MSI-H/dMMR 晚期实体瘤患者带来全新的安全有效且便利的治疗选择。我们对恩沃利单抗的上市以及患者的临床获益充满期待。”

而且，就便利性而言，PD-（L）1口服小分子无疑更具优势，而且目前至少有两项已经进入临床实验阶段：Curis的CA-170和Gilead的GS-4224，不过处于较早期研究中。

尽管PD-(L)1后来者希望通过新适应症或者新剂型/给药途径寻求市场机会，但据Evaluate Pharma预测，未来6年，默沙东的Keytruda将在该领域继续领跑，2026年销售额有望达到268亿美元，百时美施贵宝的Opdivo紧随其后为146亿美元。

随着我国PD-(L)1开发者通过项目合作或者授权，也有望成为该领域的主要参与者，到2026年，艾瑞卡/AiRuiKa（恒瑞）、百泽安/BaiZeAn（百济神州/诺华）、达伯舒/Tyvyt（礼来/信达生物）的销售额都有望达到重磅炸弹级别（10亿美元以上）。