胃癌丨FDA再批胃癌一线免疫疗法,用于HER2+胃或胃食管交界处腺癌!

2021
05/08

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需要检测PD-L1表达吗?


胃或胃食管交界处癌,是全球第五大常见癌症,也是第四大癌症死亡原因,化疗可延长胃或胃食管交界处癌的生存期,但是,它们的预后仍然很差。对于HER2阳性HER2+)转移性胃或胃食管交界处癌患者,一线治疗建议在铂类+氟尿嘧啶类化疗药物中加入曲妥珠单抗抗HER2)进行治疗。1,2,3

随着免疫治疗的兴起,有望改变胃癌的临床实践,免疫检查点抑制剂+抗HER2治疗,能否成为HER2+转移性胃或胃食管交界处癌的新标准呢?能否给晚期HER2+胃或胃食管交界处癌患者带来新的希望呢?

2021年5月5日,FDA加速批准帕博利珠单抗Keytruda,简称K药)联合曲妥珠单抗铂类+氟尿嘧啶类化疗药物用于HER2阳性HER2+)局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的一线治疗。4 同时,这也是FDA批准的首个PD-1疗法联合抗HER2疗法和化学疗法用于HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者的一线免疫疗法。5

此次加速批准正是基于一项III期多中心,随机,双盲,安慰剂对照试验KEYNOTE-811(NCT03615326)的中期分析数据,该试验旨在招募692例先前未曾接受过全身系统治疗且HER2阳性的转移性胃或胃食管交界处腺癌患者(下图队列1),通过PD-L1表达CPS≥1为阳性或CPS<1为阴性),化疗方案氟尿嘧啶+顺铂(FP方案)或卡培他滨+奥沙利铂(CAPOX方案)),地理区域欧洲/以色列/北美/澳大利亚,亚洲或世界其他地区)对患者进行随机(1:1)分组,每三周接受200mg帕博利珠单抗或安慰剂,联合曲妥珠单抗和FP方案或CAPOX方案的治疗,主要研究终点包括无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

*队列2是40例日本患者特异队列,联合SOX化疗方案

中期疗效分析中,对264例随机(1:1)分组的患者进行了总缓解率ORR)和反应持续时间DOR)的评估,帕博利珠单抗组的ORR为74%,显著优于安慰剂组(曲妥珠单抗+化疗)的52%,完全缓解率分别为11% vs 3.1%,具有统计学意义。此外,帕博利珠单抗组的中位DOR为10.6个月,而安慰剂组(曲妥珠单抗+化疗)为9.5个月,反应也很持久。研究中观察到使用帕博利珠单抗的安全性与既往报道的一致。

01  
需要检测PD-L1表达吗?

不需要,关键合格标准不需要看PD-L1状态。

KEYNOTE-811 III期临床试验其实是检测了PD-L1表达,使用的是安捷伦(Agilent)的Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx test来评估PD-L1 CPS(综合阳性评分),其中CPS≥1为阳性或CPS<1为阴性,PD-L1是预审的标志物,作为亚组分析。

近年来,由于观察到免疫系统在很大程度上有助于HER2靶向抗体的治疗效果,且曲妥珠单抗治疗可能会增加肿瘤PD-L1的表达,因此越来越多的人对曲妥珠单抗联合免疫检查点抑制剂的使用产生了兴趣。目前正在进行的PANTHERA Ib/II期临床试验(NCT02901301)中,给药方案和患者群体与KEYNOTE-811试验相似,最新结果显示:无论PD-L1状态如何,帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+卡培他滨+顺铂用于HER2阳性晚期胃癌均有效,一线治疗ORR为76.7%,DCR为97.7%6在早期试验NCT02954536中也得出相似的结论:无论PD-L1的状态如何,疗效都相似7

02  
需要检测HER2状态吗?

必须检测,KEYNOTE-811 III期临床试验必须经中心实验室确定肿瘤组织HER2表达阳性IHC 3+或2+与ISH/FISH扩增联合)才有资格进入临床随机分组。

▲ 参考资料8

HER2阳性胃癌是一类独特的疾病亚型,需要采取不同于HER2阴性胃癌的诊疗策略,HER2阳性晚期胃癌患者可从抗HER2治疗联合免疫治疗中获益。全球报道胃癌HER2过表达阳性率为7.3%~20.2%,中国胃癌患者HER2阳性率为12%~13%

此外,2020 胃癌CSCO指南亦指出,基于血液中ctDNA靶向测序的HER2基因体细胞拷贝数结果与FISH数据高度一致,对于无法取得活检组织的患者,液体活检HER2扩增情况是一种可能的有效补充手段。基于ctDNA的HER2扩增情况还可用于胃癌患者曲妥珠单抗治疗反应的监测9

此次批准,对HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者来说是个重要的里程碑事件,因为这是首次将抗PD-1疗法抗HER2疗法化学疗法相结合作为这类患者的一线治疗,ORR达到74%vs 52%)。目前KEYNOTE-811 III期临床试验仍在进行中,继续期待其主要研究终点PFS和OS的结果。


参考资料: 

1.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4.

2. Narita Y, Kadowaki S, Muro K. Immune checkpoint inhibitor plus anti-HER2 therapy: a new standard for HER2-positive oesophagogastric cancer? Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):741-743.

3. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-immunotherapy-initial-treatment-gastric-cancer

4.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-pembrolizumab-her2-positive-gastric-cancer

5.https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-combined-with-trastuzumab-and-chemotherapy-as-first-line-treatment-in-locally-advanced-unresectable-or-metastatic-her2-positive-gastric-or-g/

6.Rha SY, Lee C-K, Kim HS, et al. A multi-institutional phase Ib/II trial of first-line triplet regimen (Pembrolizumab, Trastuzumab, Chemotherapy) for HER2-positive advanced gastric and gastroesophageal junction cancer (PANTHERA Trial): Molecular profiling and clinical update. Presented at: 2021 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium; January 15-17, 2021; Virtual. Abstract 218.

7.Janjigian YY, Chou JF, Simmons M et al. First-line pembrolizumab (P), trastuzumab (T), capecitabine (C) and oxaliplatin (O) in HER2-positive metastatic esophagogastric adenocarcinoma (mEGA). J. Clin. Oncol. 37(Suppl. 4), 62–62 (2019).

8.HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗的中国专家共识( 2016 版)

9.2020胃癌CSCO指南

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
曲妥珠单抗,免疫疗法,HER2,胃食管,FDA,胃癌,腺癌

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