百济：优秀的Biotech，坎坷的Big-Pharma

2021-05-07 BiG生物创新社

在众多Biotech公司里面，百济神州是最有可能升级为Big Pharma之一，但路途并非平坦。

一个粗略的中国生物药研发历程

中国整个抗体药物研发，基本呈现一个跟风似的探索路径。

2014/15年以后，各地药企开始逐步意识到布局生物药，15/16/17这三年是一个国内整体起步阶段，整体以单抗研发为主，那时候单纯做pd1/pdl1都有点晚了，开发立项以寻找下一个pd1为主，涌现了一批靶点，lag3、cd47、tim3、tigit 、b7h3、b7h4 等等，17年末18年初，全世界迎来cart火热局面，但因为营收效益，和cart本身局限，开始遇冷。

双抗时代交错来临，各样的双抗，以cd3双抗，pd1/pdl1双抗为主，一片繁华。

这几年，除了pd1、pdl1免疫检查点成功之外，其余的开发都有难度，也就慢慢回归理性。

而今，免疫治疗时代的繁华，在adc的光芒下，“转瞬即逝”。

百济的顺势而为与不为

百济神州成立于2011年，赶上了最早开发PD1抗体的那一波，并顺势开发：PDL1，TIM3，OX40，TIGIT。

百济神州抗体药物研发管线

而后再无内研抗体项目亮相，基本错失了整个双抗时代，以至于只能外部引进双抗项目，没有建立起属于自己的双抗平台，当然引进平台照样可以做事。而百济一众CD3双抗管线，势必与ADC的开发相左。逆潮流行事，大都不是一件好的事情。

前不久，安进那一堆华丽的CD3双抗，也相继暂停了三个项目。暂停AMG701临床，BCMA/CD3双抗（HLE BITE）；AMG673，CD33/CD3双抗（HLE BITE），临床暂停；AMG596，EGFRvIII/CD3（BiTE），终止研发。

然而，作为biotech公司，百济在一定程度上，无疑是成功的。虽只有寥寥几个内研单抗项目，但又都做出了一定的差异化，具有非常扎实的理论功底。

Internal Research

百济的PD1抗体，去除了Fc功能，虽然我在前面的文章里多次质疑百济“PD1抗体去ADCP“的理论，提出了相关实验的漏洞，同时也给出了其它文献的论证，但我依然觉得百济这一改造是有意义的。

TIGIT，这是百济又可以拿来一提的项目。然而，用完整IgG1，并非百济的先例。国际众多公司早有尝试。

BGB-A1217 (TIGIT mAb)，疗效要强于罗氏的TIGIT抗体，IC50强于罗氏的TIGIT抗体4倍有余。TIGIT这个靶点，通常动物实验很难做出药效。百济做出了不错的药效结果。沉默Fc后，无药效作用，可见Fc功能对于该靶点还是十分重要的。也有公司在尝试增强Fc功能。

OX40这一靶点，GSK将OX40抗体移除管线，BMS旗下OX40抗体疗效惨淡。百济开发非阻断型OX40抗体。

且做了大量的临床前转化医学研究。表现出不错的药效。至于临床结果如何，还需要耐心等待。

In-Licensed Programs

Zanidatamab (ZW25)、ZW49(ADC)，两者均引进于zymeworks。目前，zymeworks有四种抗体研发平台。

ZW25，为HER2双表位双特异性抗体，结合于HER2的ECD2 (trastuzumab 结合域) 和ECD4 (pertuzumab 结合域)。ZW49为其基础上构建的ADC。

2019年11月，百济跟安进达成合作，安进27亿美元收购百济神州20.5%股份。双方达成20余款肿瘤药物全球合作，其中包括一众CD3双抗。

2019年，百济与Bioatla达成合作协议，引进其PH选择性CTLA-4抗体，减少CTLA-4抗体引起的On Target毒性。Bioatla的技术平台Conditionally Active Biologics™ (CAB)。无非就是建库筛选的体力活，没有太多技术壁垒。

TNFR2抗体，2021年2月18日，百济神州与Boston Immune达成合作，引进TNFR2抗体BITR2101。TNFR2为TNF受体超家族成员，在多类肿瘤中的选择性表达，具有促进肿瘤细胞增殖的功能。而在肿瘤微环境中，其也会表达在抑制性免疫细胞中，例如Treg细胞，同时也是免疫逃逸、肿瘤生长以及免疫抑制剂耐受的潜在驱动力。