百济:优秀的Biotech,坎坷的Big-Pharma

2021
05/07

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BiG生物创新社
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在众多Biotech公司里面,百济神州是最有可能升级为Big Pharma之一,但路途并非平坦。


在众多Biotech公司里面,百济神州是最有可能升级为Big Pharma之一,但路途并非平坦。


一个粗略的中国生物药研发历程  


中国整个抗体药物研发,基本呈现一个跟风似的探索路径。

2014/15年以后,各地药企开始逐步意识到布局生物药,15/16/17这三年是一个国内整体起步阶段,整体以单抗研发为主,那时候单纯做pd1/pdl1都有点晚了,开发立项以寻找下一个pd1为主,涌现了一批靶点,lag3、cd47、tim3、tigit 、b7h3、b7h4 等等,17年末18年初,全世界迎来cart火热局面,但因为营收效益,和cart本身局限,开始遇冷。

双抗时代交错来临,各样的双抗,以cd3双抗,pd1/pdl1双抗为主,一片繁华。

这几年,除了pd1、pdl1免疫检查点成功之外,其余的开发都有难度,也就慢慢回归理性。
而今,免疫治疗时代的繁华,在adc的光芒下,“转瞬即逝”。

百济的顺势而为与不为  

 
百济神州成立于2011年,赶上了最早开发PD1抗体的那一波,并顺势开发:PDL1,TIM3,OX40,TIGIT。

百济神州抗体药物研发管线

而后再无内研抗体项目亮相, 基本错失了整个双抗时代,以至于只能外部引进双抗项目,没有建立起属于自己的双抗平台,当然引进平台照样可以做事。而百济一众CD3双抗管线,势必与ADC的开发相左。逆潮流行事,大都不是一件好的事情。

前不久,安进那一堆华丽的CD3双抗,也相继暂停了三个项目。暂停AMG701临床,BCMA/CD3双抗(HLE BITE);AMG673,CD33/CD3双抗(HLE BITE),临床暂停;AMG596,EGFRvIII/CD3(BiTE),终止研发。

然而,作为biotech公司,百济在一定程度上,无疑是成功的。虽只有寥寥几个内研单抗项目,但又都做出了一定的差异化,具有非常扎实的理论功底。




Internal Research


百济的PD1抗体,去除了Fc功能,虽然我在前面的文章里多次质疑百济“PD1抗体去ADCP“的理论,提出了相关实验的漏洞,同时也给出了其它文献的论证,但我依然觉得百济这一改造是有意义的。

TIGIT,这是百济又可以拿来一提的项目。然而,用完整IgG1,并非百济的先例。国际众多公司早有尝试。


BGB-A1217 (TIGIT mAb),疗效要强于罗氏的TIGIT抗体,IC50强于罗氏的TIGIT抗体4倍有余。TIGIT这个靶点,通常动物实验很难做出药效。百济做出了不错的药效结果。沉默Fc后,无药效作用,可见Fc功能对于该靶点还是十分重要的。也有公司在尝试增强Fc功能。


OX40这一靶点,GSK将OX40抗体移除管线,BMS旗下OX40抗体疗效惨淡。百济开发非阻断型OX40抗体。



且做了大量的临床前转化医学研究。表现出不错的药效。至于临床结果如何,还需要耐心等待。


In-Licensed Programs


Zanidatamab (ZW25)、ZW49(ADC),两者均引进于zymeworks。目前,zymeworks有四种抗体研发平台。


ZW25,为HER2双表位双特异性抗体,结合于HER2的ECD2 (trastuzumab 结合域) 和ECD4 (pertuzumab 结合域)。ZW49为其基础上构建的ADC。

2019年11月,百济跟安进达成合作,安进27亿美元收购百济神州20.5%股份。双方达成20余款肿瘤药物全球合作,其中包括一众CD3双抗


2019年,百济与Bioatla达成合作协议,引进其PH选择性CTLA-4抗体,减少CTLA-4抗体引起的On Target毒性。Bioatla的技术平台Conditionally Active Biologics™ (CAB)。无非就是建库筛选的体力活,没有太多技术壁垒。



TNFR2抗体,2021年2月18日,百济神州与Boston Immune达成合作,引进TNFR2抗体BITR2101。TNFR2为TNF受体超家族成员,在多类肿瘤中的选择性表达,具有促进肿瘤细胞增殖的功能。而在肿瘤微环境中,其也会表达在抑制性免疫细胞中,例如Treg细胞,同时也是免疫逃逸、肿瘤生长以及免疫抑制剂耐受的潜在驱动力。



— 小结 —  

 
百济神州无疑是一家优秀的,会讲故事的biotech公司。其人员配置,资金实力,都是业界顶配。在国内属于领先地位。好的故事,会是某个阶段的加价的筹码,但要想成为世界一流药企,只有好故事显然还不足以成事。

抛开PD1抗体“光环“,目前的中国biotech们,或正处在一个尴尬的境地,寥寥几个内研单抗项目,满屏的license in,已然不属于技术型的biotech,或也难以撑起中国生物药创新的下一个十年。

 
*本文仅供参考,不代表任何投资建议,报告观点属于原作者。
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关键词:
OX40,百济,抗体,药效,肿瘤,项目,双抗,平台

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