普瑞巴林联合吗啡治疗胰腺癌疼痛的镇痛效果，一项回顾性研究

疼痛是癌症患者最常见的并发症之一，癌症疼痛的患病率在早期约为50%，晚期为75%，胰腺癌引起的疼痛是非常难以控制的。阿片类镇痛药是治疗胰腺癌疼痛的金标准药物。需要持续增加阿片类药物剂量来维持胰腺癌疼痛的镇痛效果。2021年，Dai, J等人在《Cancer Medicine》上发表了一篇题为《The combined analgesic effect of pregabalin and morphine in the treatment of pancreatic cancer pain, a retrospective study》的文章，回顾性分析了普瑞巴林联合吗啡在胰腺癌疼痛治疗中的镇痛效果。现简单介绍如下：

 

背景

为了减少阿片类药物的剂量和最大限度地减少副作用，在慢性癌症疼痛治疗中采用多模式镇痛：结合各种不同机制的镇痛药。辅助药物如激素类固醇、非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗抑郁药和抗惊厥药等，常与阿片类药物一起用于治疗慢性癌痛。普瑞巴林是一种抗惊厥药，已被批准用于治疗神经性疼痛。以往的研究发现，围手术期使用普瑞巴林，能够减少阿片类药物剂量，同时疼痛评分更低。在我们医院，普瑞巴林已常规用于慢性神经性疼痛患者，有必要探讨使用普瑞巴林是否对癌痛患者有益。为了调查普瑞巴林治疗胰腺癌疼痛的疗效和耐受性，我们进行了这项回顾性研究。

研究对象

该研究于2017年1月1日至2018年11月16日在哈尔滨医科大学附属肿瘤医院疼痛医学科进行。在此期间，我科共收治了368例胰腺癌患者进行镇痛治疗，患者若有与局部胰腺癌病变相关的疼痛症状，则纳入本研究。化疗引起的神经性疼痛不包括在内。有其他可能引起疼痛的情况，如胆道梗阻、胆管炎或感染，在研究期间加用抗惊厥药、抗抑郁药或非甾体抗炎药可能影响疼痛的患者，不包括在内。如果患者缺乏随访资料则被排除。经筛选，240例患者纳入本研究，根据镇痛类型分为两组:单药治疗组(单用吗啡，n = 120)和联合治疗组(吗啡+普瑞巴林，n = 120)。

研究药物和镇痛方案

根据使用的药物对两组患者进行了回顾。联合治疗组口服盐酸吗啡缓释片，每12h一次，和普瑞巴林胶囊75毫克，每天两次；单药治疗组口服盐酸吗啡缓释片，每12h一次。给予盐酸吗啡即刻释放片用于爆发痛的补救。采用滴定法测定盐酸吗啡缓释片的用量，控制数字分级量表 (NRS)评分≤3分，如果NRS评分大于3分或24h内爆发痛发作超过3次，再次滴定盐酸吗啡缓释片的日剂量。

疗效和安全性指标

主要指标是疼痛减轻程度（根据NRS评分）和4周后吗啡用量。次要指标包括与疼痛相关的功能干扰评估（简明疼痛量表，BPI），爆发痛发作特征（次数、严重程度和持续时间）以及患者情绪（医院焦虑抑郁量表，HADS）。BPI得分越高，疼痛引起的行为问题就越严重。医院焦虑抑郁量表是一种检测患者焦虑抑郁状态的问卷，总分＞8分表示有相当多的焦虑或抑郁症状。所有在我科住院的患者均采用NRS、BPI和HADS进行常规评估。研究人员对与治疗相关的不良事件，包括便秘、头晕、恶心、呕吐和认知障碍进行了回顾。

结果

患者分布见表1。共回顾了240例因胰腺癌引起的疼痛患者，包括联合治疗组120例，单药治疗组120例。两组间年龄、体重、身高差异无统计学意义。

表2显示，与单药治疗相比，联合治疗的疼痛缓解效果相似，联合治疗组NRS基线评分均值为6.4±1.5，单药治疗组为6.3±1.3（p=0.27）。4周后，联合治疗组的平均NRS评分为2.4±0.9，单药治疗组为2.6±0.9（p=0.184）。

表2 主要指标：NRS评分

表3列出了两组的吗啡用量，联合治疗组吗啡的日平均剂量为18.8±12.5mg，单药治疗组为17.3±12.2mg。4周后，联合治疗组吗啡的日平均剂量为（39.5±16.0mg），显著低于单药治疗组61.5±19.3mg，组间差异为23.5mg（95% CI，18.4–28.6；p＜0.001）。

表4列出了爆发性癌痛的特点。两组间爆发痛的数量和严重程度没有差异。与单药治疗相比，联合治疗的患者爆发痛持续时间显著缩短（X2 p＜0.001，Cramer's V:0.36）。

表5详细列出了BPI和HADS评分。BPI疼痛严重程度方面，联合治疗组和单药治疗组均取得了相似的镇痛效果（p=0.813）。联合治疗组BPI干预总评分的平均降幅明显大于单药治疗组（12.0 vs.9.8；净差异2.3；95% CI：1.1-3.4；p＜0.001）。联合治疗组与单药治疗组HADS评分差异有统计学意义（4.3 vs.2.7；净差异，1.7；95% CI：0.6-2.8；p=0.004）。

表6列出了两组镇痛治疗相关的常见不良事件（AEs）。联合治疗组患者AEs的发生率显著增加（X2 p=0.001；Cramer's V:0.22）。与单药治疗组相比，联合治疗组患者认知障碍（X2 p=0.002；Cramer's V:0.20），嗜睡（X2 p=0.001；Cramer's V:0.22）和头晕（X2 p＜0.001；Cramer's V:0.25）的发生率更高。未报道严重不良事件，包括血管性水肿、癫痫发作、意识水平下降、呼吸抑制或自杀风险增加。

讨论

我们的研究首次证实了普瑞巴林与吗啡联合应用在胰腺癌患者中取得了满意的镇痛效果，并且吗啡的用量减少。这一发现对临床实践具有相当大的意义，因为普瑞巴林已经越来越多地用于癌症相关疼痛的治疗。然而，普瑞巴林在癌症疼痛患者中的使用通常来自无对照的治疗经验，临床试验的证据有限或没有证据。

胰腺癌疼痛机制非常复杂，肿瘤微环境炎症、肿瘤直接浸润感觉神经元和感觉神经元的神经可塑性改变都是胰腺癌患者背景痛和不可预测的爆发痛发作的原因。胰腺癌疼痛的管理是基于世界卫生组织的疼痛治疗阶梯。吗啡是治疗胰腺癌疼痛的基石，对一些胰腺癌疼痛患者可以提供有效的镇痛。然而，较高剂量的吗啡可能有相当大的副作用，并可能产生阿片类药物耐受，从而需要更大剂量的阿片类药物。除了便秘、恶心、呕吐和其他常见副作用，阿片类药物可能与更糟糕的癌症预后有关。研究表明吗啡对肿瘤血管生成、细胞增殖、肿瘤进展、免疫功能和转移潜能有一定的作用。因此，胰腺癌疼痛的管理需要包括通过不同机制发挥作用的辅助药物，达到相加或协同镇痛效果，以减少阿片类药物的使用。。普瑞巴林的作用机制是通过结合电压激活钙通道的α-2-δ（α2δ）亚单位，减少兴奋性神经递质的释放。普瑞巴林与加巴喷丁类α2δ亚单位结合抑制细胞钙内流并减弱神经传递，这说明了普瑞巴林在疼痛和癫痫治疗中的作用机制。普瑞巴林和吗啡不同的镇痛机制，暗示两者可能联合使用用于慢性疼痛的治疗。

有几项研究显示普瑞巴林在围手术期的镇痛效果。然而普瑞巴林在癌症引起的疼痛中的作用是有争议的。在一项关于癌症引起的骨痛患者的研究中，普瑞巴林联合姑息性放疗与只接受放疗的患者相比没有额外的好处。然而，在一项针对放疗相关神经性疼痛的研究中，与安慰剂相比，普瑞巴林显示出更大的疼痛缓解、更好的情绪状态和更高的生活质量。尽管结论有争议，普瑞巴林经常用于癌症相关的疼痛，尤其是癌症疼痛中有神经性疼痛成分时。我们的回顾性研究结果支持普瑞巴林用于胰腺癌相关疼痛。

在本研究中，两组均取得了满意的镇痛效果。与基线相比，联合治疗组和单药治疗组的疼痛强度分别降低了4.0和3.7。联合治疗组吗啡日平均剂量为39.5 mg，明显低于单药治疗组的61.50 mg。在胰腺癌疼痛患者中，联合普瑞巴林产生了类似的镇痛效果，吗啡剂量减少了36%。当滴定吗啡时，剂量变化通常从基线的25%到50%开始，因此，36%的吗啡剂量减少被认为对临床实践有重要意义。

癌症疼痛通常伴随焦虑和抑郁等心理困扰。在本研究中，我们使用HADS来评估镇痛治疗前后焦虑和抑郁的变化。我们发现联合治疗组患者的HADS评分改善优于单药治疗组。与吗啡单药治疗相比，普瑞巴林和吗啡联合治疗显著改善了患者的生活质量，显著减少疼痛对患者正常工作、睡眠和享受生活的干扰。这一发现与先前有关加巴喷丁与吗啡联合使用改善生活质量的报道一致。

联合治疗组患者发生不良事件多于单药治疗组，嗜睡、头晕和认知功能障碍发生率更高。普瑞巴林在中枢神经系统的作用可能导致不良事件发生率的增加。然而，与普瑞巴林相关的副作用通常是温和的和可忍受的，没有观察到严重的副作用，如血管性水肿、癫痫发作、意识水平下降、呼吸抑制和自杀风险增加等。

胰腺癌引起的爆发痛对患者生活有重要影响。爆发痛的机制尚未完全了解。持续的有害刺激，如炎症诱导的外周和/或中枢敏感化可能部分导致爆发性癌痛的发生。爆发痛的发作次数或强度两组之间没有差异，而联合治疗组爆发痛发作的持续时间明显短于单药治疗组。

本研究存在一定的局限性。本研究为回顾性研究，需要随机前瞻性研究来验证我们的发现。这项研究中普瑞巴林的剂量为75毫克，每天两次，该剂量用于我们的临床实践以确保没有严重的镇静或呼吸困难发生。个体化的更高剂量普瑞巴林可以获得更好的镇痛效果。本研究的随访期为4周。需要更长的随访期来验证普瑞巴林在胰腺癌患者中的镇痛效果和对生活质量的影响