专访｜科望医药卢宏韬博士：科学、技术、创新是药企发展原动力

2021-10-09 16:39 柏思荟

“科望智造，一年一分子”，科望医药承诺每年都会将至少一个自主研发的、具有世界创新性的候选药物带入临床，造福全球癌症患者。

近几年，得益于生物药愈发广泛的适应症范围、不断扩大的在研管道、投资资本的涌入、支持政策的出台和日益成熟的技术等，生物药成为了近年来制药行业发展最快的市场之一。伴随着更多药物的上市获批，生物药逐渐走上了创新与仿制共驱的模式。

在生物药创新的路上，科研界对肿瘤免疫微环境的理解和认识逐渐清晰，靶向该途径的新药研发也逐渐步入正轨。4月14日晚7点30分，柏思荟有幸邀请到天镜生物CSO郭炳诗博士、科望医药共同创始人兼CSO卢宏涛博士和纽约大学研究员王俊博士为大家共同探讨靶向肿瘤免疫微环境新药研发的心路历程。

在此之前，科望医药卢宏韬博士受邀与我们柏思荟进行了一期专访，向大家分享他对中国生物医药发展的个人见解以及新药研发心得。

科望医药卢宏韬博士

上海千人计划专家，师从美国科学院院士，美国耶鲁大学医学院免疫学系主任Richard A. Flavell，在工业界有二十年的经历，在小分子和抗体开发领域都拥有丰富的经验。在美期间，曾在Berlex/Bayer Schering Pharma工作，主要负责对自身免疫病和肿瘤的新靶点的鉴定和验证。回国后，曾担任葛兰素史克（GSK）中国上海研发中心的高级总监和首任全球神经免疫部门（Neuroimmunology DPU）负责人，主导GSK中国研发中心的神经免疫研发的战略和执行。随后2014年参与创办再鼎医药，担任CSO, 帮助再鼎建立完整的产品线并且完成多个重磅品种的引进。继而于2017年与纪晓辉博士联合成立了科望医药，专注于自主创新的肿瘤免疫治疗抗体药物。

科学、技术、创新是药企发展原动力

当谈及科望不同于其他药企，将science放在比较重要的位置上，如何看待science与biology在中国药企发展中的作用时，卢博士表示“科学、技术、创新是药企发展的原动力”。

药企与药企之间的差异化表现之一，就在于这个公司对science和biology的understanding有多深。中国现在很多企业选择做“me too”药物，比如PD-1/L1，很大程度上是因为这个概念或靶点已经被证实了，成功率比较高，但这从另一方面也反应出对生物学的理解并不深刻，不敢啃硬骨头，不愿意做FIC的靶点。对于一些在技术层面上来说还不错的企业，要做一个好的抗体，难度其实并不是太大。难度大的其实是创新药企在新靶点的选择上，“一步错，步步错”，如果企业对science和biology的认识不够，一旦靶点选错，后面做的再好，那也是全盘皆输。就像盖楼，地基不稳，后面这楼也会塌。所以对于创新药企来说，最大的挑战就在于对生物学的理解，这个对一个公司和团队来说是非常重要的。

其次，在中国目前的竞争状态和环境下，药企选择做创新药其实才有出路。当然 me too，me better 也要去做，但是这方面做的人太多，竞争太大，比如PD-1/L1、CD47，做的企业其实已经有几十家。另外，国内对医保药价的调控也是药企研发药物需要考虑的因素。

卢博士表示如果有能力立足全球，去做创新药研发，其实才是面对竞争力最有力的途径，而这个能力就需要对science和biology要有日积月累足够深的理解和认识。

国内创新药的产业生态圈还有待发展成熟

在创新这条路上，卢博士表示一个好的制药产业生态圈其实很重要，它能够带领许多新的ideas进入研发并最终成药。比如，国外其实很多公司就有自己的science founder，他可能就是大学里的某个教授，将自己的科研成果概念或者平台带出来，市场投资人借此成立一个公司，继而从外界带入工业界的团队以及有经验的做药人，将公司运作起来。在整个过程中，就需要很多人进行接力棒，形成良性生态圈的循环，做出更好的创新药。

这方面对于国内来说，发展的还不成熟。国外一些小的创新企业，发现比较好的新靶点做到1期或2期临床，就会被大公司买走或者收购，这些大公司在后期的临床或者商业化阶段比这些小型企业做的更好，资源也更多，能够更好的助力这个新的idea走向成功。这就是一个很好的医药创新产业生态圈的发展。

从科望的成长经历中，您对创新药企有什么建议呢？

卢博士：科望实际上成立至今，也才三年多，算是后来者，要想超越只能创新，因为我们团队成员都有做创新药研发的经验，所以选择创新也算是顺理成章的事情。我们基于生物学机制，寻找下一个肿瘤免疫的热点，重点布局天然免疫疗法比如巨噬细胞，这是治疗冷肿瘤的关键。

就拿调控巨噬细胞的CD47/SIRPα通路来说，我们没有选择CD47这个热门靶点，而是选择CD47的受体SIRPα，为什么呢？因为CD47是全身的组织细胞都表达，除了肿瘤还表达于很多地方，治疗药物杀伤肿瘤细胞的同时，会误伤红细胞，导致出现贫血，同时因为它的广泛表达，临床上需要较大剂量才会有效果，副作用比较大，这是目前CD47临床开发上的两大瓶颈。SIRPa则主要只存在于巨噬细胞和树突性细胞表面, 抑制SIRPa基本上不会引起红细胞贫血，同时也不需要大量的抗体就能达到效果。最近我们还利用SIRPa抗体开发了一个新的技术平台，我们将之命名为BIME (bi-specific macrophage engager), 具体就是把SIRPa抗体和一个TAA抗体做成双抗，通过SIRPa抗体激活巨噬细胞的吞噬和向M1的转化，从而把TAA导向的肿瘤杀死。这个概念类似激活T细胞的BITE，目前我们BIME平台产生的第一个产品动物模型的疗效非常之好。

这次直播主要对腺苷酸通路、肿瘤微环境进行探讨，我们了解到科望这方面也是有布局的，在这些靶点选择上，科望选择CD39是出于什么考虑呢？

卢博士：腺苷通路是肿瘤微环境中抑制免疫系统的一个很重要的负调节通路，其中比较受关注的靶点包括CD39、CD73以及一些腺苷受体。其中，CD39是外核苷三磷酸二磷酸水解酶，是整个相关通路的第一个限速酶，可将底物ATP水解为ADP，随后水解为AMP，然后通过CD73转化为腺苷酸，腺苷酸结合它的受体（比如A2A、A2B等），驱动肿瘤微环境内的抑制作用。按照这个过程思路走，能成为研发靶点的当然不仅仅是CD39。

很多人选择做CD73，可能是因为阻断在最后一步，科望选择做CD39，阻断在第一步有这几个原因：（1）阻断腺苷的生成，减轻腺苷诱导的免疫抑制；（2）保持了底物ATP的水平，而ATP能激活巨噬细胞和树突性细胞等共刺激分子的表达（比如CD86），和抗肿瘤细胞因子IL-18的分泌，从而提高抗原呈递功能，进一步激活T细胞（3）抑制Treg功能，增强效应T细胞功能（CD39在Tregs高表达， CD73则在Tregs上基本不表达）（4）另外，更新的一个观察显示CD39在衰竭性T细胞中也高表达，尤其是在PD-1抗体治疗之后；阻断CD39或能逆转衰竭性T细胞使之重新被激活。

对于腺苷通路的新药研发，您觉得单药治疗和联合疗法哪个更好呢?

卢博士：一般来说肯定是联合疗法更好。因为无论是从哪一个靶点发力，也只是一个改变了抑制信号，从而产生对腺苷通路的阻断和抑制，如果联合PD-1或者其他靶点，效果一般来说应该会是更好的。

针对这类靶点，不少企业选作小分子药物，科望选择做抗体类大分子药物，您如何衡量这之间的考虑呢？

卢博士：条条道路通罗马，大分子也好，小分子也好，各有各的好处，都是需要有人去做的。两种选择需要的knowledge是不同的，这需要一个团队共同去决定。

今年科望有什么新计划完成的目标呢？

卢博士：科望实际上已经有三款创新药进入临床试验阶段，ES101（4-1BB/PD-1）、ES102（NG-OX40）以及ES104（VEGF/DLL4），今年计划将更多的项目尽快完成CMC或是推进到临床，比如ES002（CD39）、ES004（SIRPα）、ES014（CD39/Target）等。另外，最近科望C轮融资刚刚完成，应该很快就能出消息。