2021 AACR年会|安德森癌症中心发现“癌症之王

2021
09/30

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柏思荟
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胰腺癌,因其难以早期发现且致死率高,被称为“癌症之王”。

胰腺癌,因其难以早期发现且致死率高,被称为“癌症之王”。在许多组织中,致癌基因在组织干细胞中的激活,往往导致癌变的发生。研究发现KRAS突变作为实体肿瘤最常见的致癌基因之一,出现在大多数的肿瘤癌症患者中;另外,由TP53基因编码的p53蛋白的突变也对多种肿瘤的产生密切相关。

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近日,安德森癌症中心团队在2021 AACR年会上报告表示,他们发现一种称为CREB1蛋白质与这两种突变基因之间相互作用,可以导致数百个基因的异常,并推动胰腺肿瘤的发生发展。在临床前模型中,研究人员通过阻断CREB1有效减少了肿瘤细胞的转移和生长。这表明,CREB1有望作为胰腺癌的一个重要的新治疗靶点。

根据安德森团队的研究发现,KRAS和p53突变在大约70%的胰腺癌患者中共存。KRAS突变在95%的胰腺癌中,会导致细胞增殖失控,并激活下游信号通路,促进癌症生长、转移。TP53是常见的抑癌基因,在人体DNA修复系统中起着主要调控作用,而TP53突变会导致其抑癌功能丧失,刺激肿瘤生长、转移。然而,现有靶向疗法尚无法阻断胰腺癌中普遍存在的KRAS和p53突变(KRAS靶向药今年有望获批)。

为了了解KRAS和p53突变是如何相互作用,研究人员开发了一种在肿瘤细胞中特异性表达KRAS和p53突变,但在肿瘤微环境保持不变的胰腺癌小鼠模型。在该模型中,研究团队观察到的转移性病灶是p53基因敲除时的两倍多,这表明两种突变蛋白共同作用显著增加了转移风险。通过进一步的研究,他们发现突变KRAS激活了一种转录因子CREB1,然后直接与p53突变相互作用,促进数百个基因的异常表达。这种激活导致FOXA1表达增加,反过来又产生了一系列新的作用,导致Wnt/β-连环蛋白通路的活性增加。这两种通路都促进了癌症转移。

在此基础上,研究人员对小鼠施用了CREB1靶向药物,发现显著抑制了FOXA1、β-连环蛋白等相关靶基因的几个促癌基因和途径,从而减缓了癌细胞的转移和生成。

目前,KRAS突变已经是当今生物制药研发的热门领域之一。安进公司(Amgen)的KRAS抑制剂sotorasib引领市场竞争,该药目前正在FDA审查中,用于治疗非小细胞肺癌。Mirati和Eli Lilly也正在开发KRAS抑制剂(AMG 510(sotorasib)即将获批上市)。  

安德森研究人员认为,他们对CREB1在KRAS和p53突变的癌症中作用的发现可以激发药物开发的新思路,并从而发现促进胰腺肿瘤生长的异常基因下游的其他靶标,而这些发现有可能对其他类型癌症的研究起到作用。

参考来源: https://www.fiercebiotech.com/research/aacr-md-anderson-team-uncovers-new-target-for-blocking-mutant-kras-and-p53-pancreatic

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关键词:
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