2021 AACR年会｜安德森癌症中心发现“癌症之王

胰腺癌，因其难以早期发现且致死率高，被称为“癌症之王”。在许多组织中，致癌基因在组织干细胞中的激活，往往导致癌变的发生。研究发现KRAS突变作为实体肿瘤最常见的致癌基因之一，出现在大多数的肿瘤癌症患者中；另外，由TP53基因编码的p53蛋白的突变也对多种肿瘤的产生密切相关。

近日，安德森癌症中心团队在2021 AACR年会上报告表示，他们发现一种称为CREB1蛋白质与这两种突变基因之间相互作用，可以导致数百个基因的异常，并推动胰腺肿瘤的发生发展。在临床前模型中，研究人员通过阻断CREB1有效减少了肿瘤细胞的转移和生长。这表明，CREB1有望作为胰腺癌的一个重要的新治疗靶点。

根据安德森团队的研究发现，KRAS和p53突变在大约70%的胰腺癌患者中共存。KRAS突变在95%的胰腺癌中，会导致细胞增殖失控，并激活下游信号通路，促进癌症生长、转移。TP53是常见的抑癌基因，在人体DNA修复系统中起着主要调控作用，而TP53突变会导致其抑癌功能丧失，刺激肿瘤生长、转移。然而，现有靶向疗法尚无法阻断胰腺癌中普遍存在的KRAS和p53突变（KRAS靶向药今年有望获批）。

为了了解KRAS和p53突变是如何相互作用，研究人员开发了一种在肿瘤细胞中特异性表达KRAS和p53突变，但在肿瘤微环境保持不变的胰腺癌小鼠模型。在该模型中，研究团队观察到的转移性病灶是p53基因敲除时的两倍多，这表明两种突变蛋白共同作用显著增加了转移风险。通过进一步的研究，他们发现突变KRAS激活了一种转录因子CREB1，然后直接与p53突变相互作用，促进数百个基因的异常表达。这种激活导致FOXA1表达增加，反过来又产生了一系列新的作用，导致Wnt/β-连环蛋白通路的活性增加。这两种通路都促进了癌症转移。

在此基础上，研究人员对小鼠施用了CREB1靶向药物，发现显著抑制了FOXA1、β-连环蛋白等相关靶基因的几个促癌基因和途径，从而减缓了癌细胞的转移和生成。

目前，KRAS突变已经是当今生物制药研发的热门领域之一。安进公司（Amgen）的KRAS抑制剂sotorasib引领市场竞争，该药目前正在FDA审查中，用于治疗非小细胞肺癌。Mirati和Eli Lilly也正在开发KRAS抑制剂（AMG 510（sotorasib）即将获批上市）。  

安德森研究人员认为，他们对CREB1在KRAS和p53突变的癌症中作用的发现可以激发药物开发的新思路，并从而发现促进胰腺肿瘤生长的异常基因下游的其他靶标，而这些发现有可能对其他类型癌症的研究起到作用。

参考来源： https://www.fiercebiotech.com/research/aacr-md-anderson-team-uncovers-new-target-for-blocking-mutant-kras-and-p53-pancreatic