肺癌丨精准医疗,针对ROS1阳性的靶向治疗

2021
05/06

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ROS1阳性肺癌多见于年轻,不吸烟或轻度吸烟肺腺癌,肺鳞癌和大细胞发现ROS1重排但罕见。



1987年ROS1基因在胶质母细胞瘤肿瘤的细胞株中被发现,并于2007年首次在非小细胞肺癌(NSCLC)患者样本和细胞系中发现ROS1融合,阳性率1%—2%,此后ROS1融合作为NSCLC患者的治疗靶点之一,逐渐被关注。

[1]


ROS1属于胰岛素受体家族的一种单体型受体酪氨酸激酶,其在人类中的生物学作用尚未明确,仍然是一个“孤儿”受体酪氨酸激酶,尚未找到已知的配体。人类的ROS1基因定位于6q21 染色体,属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因,由胞内酪氨酸激酶活性区、跨膜区及胞外区3部分组成,编码具有酪氨酸激酶活性的嵌合蛋白。ROS1基因发生重排时丢失细胞外区域,保留跨膜区和胞内酪氨酸激酶区域,重排位点主要发生在ROS1基因的32-36外显子。在NSCLC中ROS1基因主要与CD74、SLC34A发生融合,并持续激活ROS1酪氨酸激酶区及下游JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路,进而引起肿瘤的发生。

在NSCLC中迄今已发现至少有45种不同的ROS1融合基因,见上图,最常见的融合是CD74-ROS1,其他包括:GOPC⁃ROS1、LIMAI⁃ROS1、MSN⁃ROS1、FIG⁃ROS1、CCDC6⁃ROS1、KDELR2⁃ROS1、LRIG3-ROS1、CLTC-ROS1、TMEM106B-ROS1、RNPC3-ROS1、CEP72-ROS1、ROS1-FAM135B、SLC6A17-ROS1、TRIM33⁃ROS1、ROS1⁃ADGRG6、ZCCHC8⁃ROS1、MYH9⁃ROS1、AQP4-ROS1、MYO5A-ROS1、MYO5C-ROS1、GPRC6A-ROS1、CTNND2-ROS1、OPRM1-ROS1、SRSF6-ROS1、LOC101927919-ROS1、BRCAT107-ROS1、ENPC3-ROS1、MRAS-ROS1、ADGRV1-ROS1、PUM1-ROS1、BTBD9-ROS1、XPNPEP-ROS1、WNK1-ROS1、RFX6-ROS1、PPFIBP1-ROS1、PWWP2A-ROS1、ERC1-ROS1、HLA-A-ROS1、CLIP1-ROS1、KIAA1598-ROS1、SPEF2-ROS1、ROS1-OCLN、PHACTR3-ROS1、HMGXB3-ROS1和RAD18-ROS1。

ROS1篇概要

临床病理特点

1. ROS1阳性多见于年轻,不吸烟或轻度吸烟肺腺癌患者

检测方法

2. FISH、RT-PCR、NGS

靶向治疗

3. 克唑替尼,PROFILE 1001研究:ORR为72%,PFS为19.3个月,OS为51.4个月;OO12-01研究(东亚):ORR 为71.7%,DoR19.7 个月,PFS为15.9个月

4. 恩曲替尼,3项I/II期研究:ORR为67.1%,PFS为15.7个月;脑转移,颅内ORR最高达79.2%

5. 赛瑞替尼,一项Ⅱ期研究:ORR为67%,DCR为87%,PFS为19.3个月,副作用较为明显

6. 布加替尼,ALTA研究:ORR为53%,脑转ORR最高达67%

7.卡博替尼,副作用明显,但对部分耐药突变有效如D2033N、L2026M、G2032R

8. 劳拉替尼,一项报道:ORR为61.5%,PFS为21个月,具有良好CNS穿透力

9. 洛普替尼(TPX-0005),TRIDENT研究:初治ORR高达86%,经治ORR高达67%,可克服多种耐药突变

10. Talectrectinib,I期研究:克唑替尼难治性患者,ORR为33.3%

耐药机制

11. ROS1基因的继发突变,旁路激活,表型转化

12. 耐药应对策略详见正文

临床病理特点  
ROS1阳性肺癌多见于年轻,不吸烟或轻度吸烟肺腺癌,肺鳞癌和大细胞发现ROS1重排但罕见。
ROS1基因融合阳性与ALK基因融合阳性或EGFR突变 一般不会共存 ,也有文献报道ROS1 融合基因可以与其他基因突变共存,如EGFR突变,ALK融合, KRAS突变等。

检测方法
目前常用的ROS1基因融合阳性检测方法分为以下三种:荧光原位杂交(FISH)、RT-PCR和二代测序(NGS)。 FISH法是金标准 ,但无法区分ROS1融合亚型,RT-PCR可检测多个融合伴侣,NGS可以检测任何融合伴侣。免疫组织化学(IHC)无法区分ROS1野生和重排。


靶向药物
ALK和ROS1在激酶结构域有49%的氨基酸序列同源性,在三磷酸腺苷(ATP)结合位点上有77%的同源性 ,研究者尝试将ALK抑制剂应用于ROS1重排患者的身上, 结果表明除了阿来替尼外 ,所有的ALK抑制剂均能有效的控制ROS1融合患者的病情
克唑替尼
克唑替尼(Crizotinib)是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,具有抗 ALK、ROS1 和 MET原癌基因受体酪氨酸激酶的活性。

01

PROFILE 1001研究

2014年N Engl J Med上率先报道了一项克唑替尼用于ROS1 阳性的晚期NSCLC的Ⅰ 期临床试验(PROFILE 1001研究)的结果[2] 基于此研究,克唑替尼已经在全世界70个国家被批准用于治疗ROS1阳性晚期NSCLC。
2019年更新数据显示[3] ,53例ROS1重排的局部晚期或转移性NSCLC患者入组接受克唑替尼 (250 mg,BID)治疗,中位治疗时间为22.4个月。数据截止时,12名患者(23%)正在接受治疗。 客观缓解率(ORR)为72%,病情缓解持久(中位DoR为24.7个月),ORR在不同亚组中一致。 中位PFS为19.3个月,中位随访62.6个月的结果显示,OS为51.4个月 (95% CI: 29.3~未达到)。
 

抗肿瘤疗效

 

OS

通过对30名患者的检测,确定了7个不同的ROS1融合伴侣,分析发现,携带不同类型的融合伴侣的患者之间的OS没有区别。这也提示我们,无论ROS1融合伴侣如何,克唑替尼对于ROS1重排的晚期NSCLC都具有活性。
 

OS曲线

 
安全性: 治疗相关不良事件(TRAEs)主要为1级或2级。没有≥4级TRAEs或造成永久性停药的TRAEs。长期克唑替尼治疗未报告新的安全性信号。

02

OO12-01研究

OO12-01研究[4]: 是一项开放性、多国、多中心、单臂Ⅱ期研究,纳入127例接受过≤3线治疗的ROS1阳性且ALK阴性的局部晚期或转移性 东亚NSCLC患者 结果显示,克唑替尼治疗的独立影像学评估 ORR 为71.7% ,且在接受不同治疗线数的患者中,ORR一致且临床疗效持久, 中位缓解持续时间为19.7 个月,中位PFS 为15.9 个月 。未发现克唑替尼新的安全性事件。
恩曲替尼

2019年美国FDA批准恩曲替尼用于治疗NTRK融合基因阳性的局部晚期或转移性实体肿瘤的成人和儿童患者以及ROS1阳性的NSCLC患者。恩曲替尼为小分子ROS1抑制剂,可穿过血脑屏障,临床前研究中已显示出中枢治疗活性。既往3项I/II期临床研究(ALKA-372-001,STARTRK-1,STARTRK-2)合并分析结果中,恩曲替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC的ORR为77%,mDOR为24.6个月;具有中枢转移的患者,颅内ORR为55%,中位颅内DOR为12.9个月;药物安全可耐受。2021年3月,该临床研究合并分析数据的更新发表在JCO杂志上[5]。

疗效评估人群包括局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC,伴或不伴中枢神经系统转移。患者接受口服≥600 mg恩曲替尼,每天一次。主要研究终点为客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)。次要研究终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、颅内ORR、颅内DoR、颅内PFS和安全性。

综合疗效评估人群包括161例随访超过6个月的患者,其中入组STARTRK-2研究受试者145例,STARTRK-1研究受试者7例,ALKA-372-001研究受试者9例。中位随访时间为15.8个月(IQR,10.4-22.9),中位治疗时间为10.7个月(IQR,6.4-17.7)。 

研究结果:1. 整体疗效,BICR评估显示,多数患者的目标病灶缩小,ORR为67.1%,12个月的DoR率为63%,12个月PFS率为55%(中位PFS为15.7个月), 12个月的OS率为81%(中位OS不可估计),见图1-2

图1:entrectinib治疗ROS1融合阳性NSCLC患者的最佳疗效瀑布图;  图2:ROS1融合阳性NSCLC患者的总体疗效;  图3:基线时存在CNS转移的ROS1融合阳性NSCLC患者的颅内疗效

2. 亚组患者疗效,a. 在基线合并CNS转移的24例患者中,颅内ORR为79.2%,中位颅内PFS为12个月,中位颅内DoR为12.9个月(12个月颅内DoR率为55.0%)(图3,1C);b. 在CNS转移灶可测量或不可测量的患者中,中位颅内PFS为8.3个月,12个月PFS率为44%)(图3)c. 在开始Entrectinib治疗前至少6个月未接受脑放疗的患者中,颅内ORR为46.2%(95% CI,26.6-66.6);在过去6个月内接受脑放疗的患者中,颅内ORR为60.0%(95% CI,36.1-80.9)。

3. 安全性,不良事件与此前报告一致,并未发现新的安全信号。大多数不良事件等级较低,易于管理。196例患者(93.3%)报告了任何级别的治疗相关不良事件(TRAE);几乎所有的TRAE严重程度都是1-2级,最常见的是味觉障碍(42.9%)、头晕(34.3%)和便秘(31.4%)。最常见的3级TRAE是体重增加(8.1%)、ALT升高(3.3%)和腹泻(2.9%)。7例患者(3.3%)出现4级TRAE;无5级TRAE发生。Entrectinib的停药率较低,高剂量强度表明,任何剂量调整对总体暴露的影响都很小,大多数患者接受了计划的全部剂量。

不过,恩曲替尼对最常见的ROS1耐药突变,包括守门突变L2026M、G2032R和D2033N突变,没有显示出活性[6]

赛瑞替尼
韩国一项Ⅱ期临床试验[7]: 共招募32例ROS1阳性的患者(平均接受过3种其他方式的治疗)。其中2例经过克唑替尼治疗的患者在服用药物后未见明显疗效,说明色瑞替尼可能对克唑替尼耐药患者无明显疗效。排除这2例患者后, 其他30例患者的ORR为67%,疾病控制率(DCR)为87%,mPFS为19.3个月。 研究中有8例脑转移患者,颅内ORR为25%,颅内DCR为63%。用法用量:750mg qd。 安全性:主要是1-2级,最常见的是腹泻(78%)、恶心(59%)和厌食(56%),高于克唑替尼。
布加替尼
一项双臂的、开放标签的、多中心的Ⅱ期临床试验(ALTA,NCT02094573): 每日口服90毫克的布加替尼,总体缓解率达到了48%,脑转移患者的客观缓解率为42%;每日口服90毫克的布加替尼,但是在一周后剂量上升至每日180毫克,客观缓解率为53%,其中脑转移患者的总体缓解率为67%。其中,90mg剂量组则有1个病人达到完全缓解CR。在90mg剂量组,中位无进展时间PFS为9.2个月。180mg剂量组较90mg剂量组的患者,疾病进展或死亡的风险降低45%。
卡博替尼(XL184)
卡博替尼是一种具有中枢神经系统穿透力的口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,其靶点有MET、ROS1和RET 等。研究发现,卡博替尼对Ba/F3细胞中CD74-ROS1融合的抑制作用要强于恩曲替尼、布加替尼、劳拉替尼[8]。既往病例报道显示,1例CD74-ROS1融合突变阳性的NSCLC患者,在接受铂类药物以及克唑替尼治疗后出现病情进展。为明确病因该患者再一次进行基因检测发现,在该患者的ROS1激酶结构域上存在ROS1-D2033N突变。于是改用卡博替尼治疗,4周后肿瘤明显缩小[9]。此外, 在服用克唑替尼后产生L2026M和G2032R耐药突变的患者中,卡博替尼也表现出良好的疗效 [8]。不过卡博替尼用于ROS1阳性NSCLC患者的治疗相关不良反应较明显,主要为3-4级不良事件,如腹泻、疲劳和手掌-足底红斑感觉等。
劳拉替尼

劳拉替尼是一种新型、可逆、强效ATP竞争性小分子ALK和ROS1抑制剂。作为克唑替尼的后代产品,其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用,并且具有良好的中枢神经系统穿透力[10]。

2017年EMSO会议报道了一项Ⅱ期临床研究结果,该研究共纳入47例ROS1阳性NSCLC患者,其中34例既往接受过克唑替尼治疗,结果显示劳拉替尼治疗患者的ORR为36%,中位PFS为9.6个月,颅内ORR为56%[11]

另外,在2018世界肺癌大会上,一项针对劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC的临床研究结果显示,在13例未接受过克唑替尼治疗的患者中ORR为61.5%,中位PFS为21个月,6例脑转移患者中,3例患者完全缓解,1例部分缓解。在34例经克唑替尼治疗的患者中,劳拉替尼ORR为26.5%,中位PFS为8.5个月,19例脑转移患者中,8例患者完全缓解,2例部分缓解,还有5例处于病情稳定状态[12]。

劳拉替尼最常见的治疗相关不良反应为高胆固醇血症和高甘油三酯血症,均可通过对症治疗缓解。

洛普替尼(TPX-0005)
洛普替尼(Repotrectinib)是一种口服多靶点靶向药,其靶点包括 ROS1、NTRK和ALK [分子量更小,可以更好穿透血脑屏障] 洛普替尼是专门为耐药突变而研发。在一项临床前研究中洛普替尼已经显示出了这一特性, 它可以克服包括G2032R、D2033N、L2026M、S1986F/Y、L1951R 以及与旁路信号有关的激酶,如黏着斑激酶、SRC原癌基因和非受体酪氨酸激酶的耐药突变[13-14]。
2020年WCLC会议公布了相关数据,TRIDENT-1研究中期数据显示,无论之前是否使用TKIs治疗,使用Repotrectinib治疗ROS1/NTRK驱动基因阳性的肿瘤患者都能得到良好的治疗效果。TRIDENT-1研究第II阶段纳入39名患者,其中ROS1+且接受过一线化疗或免疫治疗的患者,ORR达到86%;ROS1+且接受过一代TKI联合含铂化疗预处理的患者ORR达到40%;ROS1+且接受过一代TKI预处理的患者ORR达到67%;ROS1+且接受过二代TKI预处理的患者ORR达到40%;NTRK-TKI预处理的患者ORR达到50%。研究结果显示在ROS1融合阳性NSCLC和NTRK融合阳性实体瘤的患者中,患者使用Repotrectinib治疗具备良好的耐受性和较好的缓解率。

Repotrectinib再续佳绩,ROS1+/NTRK+肿瘤治疗再添利器

Talectrectinib

Taletrectinib(DS-6051b/AB-106)是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂,可穿越血脑屏障2020年Clin Cancer Res上发表了Taletrectinib在美国开展的治疗晚期实体瘤患者的1期临床数据[15],这也是Taletrectinib在美国开展的首个人体试验。招募的对象包括成人神经内分泌肿瘤患者、患有肿瘤引起疼痛的晚期实体瘤患者、以及携带ROS1/NTRK基因重排的肿瘤患者,共有46例患者入组。研究的主要目标是评估Taletrectinib的安全性和耐受性,并确定患者的最大耐受剂量(MTD),次要目标是食物影响的药代动力学和抗肿瘤活性。

研究结果显示:Taletrectinib在每日800mg的MTD下具有可控制的毒性;在对克唑替尼耐药的ROS1+NSCLC患者中观察到初步疗效,在6例RECIST可评估的克唑替尼难治性ROS1+NSCLC患者中,确诊的ORR为33.3%;最常见的治疗相关不良事件是恶心(47.8%)、腹泻(43.5%)和呕吐(32.6%)。


耐药机制

与EGFR/ALK类似,研究分析使用克唑替尼耐药后的ROS1融合患者的耐药原因,可以分为三种:

1.ROS1基因的继发突变,占总耐药人数的50-60%,继发突变中又以G2032R突变为主,占总耐药人数的40-50%,除此之外还会有L2026M、L1951R、D2033N、S1986Y/F等其他继发突变。

9种不同TKI靶向药的敏感谱[16],绿色:IC50≤50nmol/L,黄色:50nmol/L<IC50<200nmol/L,红色:IC50≥200nmol/L
 
 

耐药治疗策略

2.旁路激活,主要包括PIK3CA突变、PAS家族成员的活化和KIT激活突变。

3.表型转化主要以上皮细胞间质转型为主。

参考文献

[1]Lin JJ, Shaw AT. Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017 Nov;12(11):1611-1625. doi: 10.1016/j.jtho.2017.08.002.

[2]Shaw AT, Ou SH, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014 Nov 20;371(21):1963-71. doi: 10.1056/NEJMoa1406766. 

[3]Shaw AT, Riely GJ, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results, including overall survival, from PROFILE 1001. Ann Oncol. 2019 Jul 1;30(7):1121-1126. doi: 10.1093/annonc/mdz131. 

[4]Wu YL, Yang JC, Kim DW, et al. Phase II Study of Crizotinib in East Asian Patients With ROS1-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 May 10;36(14):1405-1411. doi: 10.1200/JCO.2017.75.5587. 

[5]Dziadziuszko R, Krebs MG, De Braud F, et al. Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2021 Mar 1:JCO2003025. doi: 10.1200/JCO.20.03025.

[6]Ardini E, Menichincheri M, Banfi P, et al. Entrectinib, a Pan-TRK, ROS1, and ALK Inhibitor with Activity in Multiple Molecularly Defined Cancer Indications. Mol Cancer Ther. 2016 Apr;15(4):628-39. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0758. 

[7]Lim SM, Kim HR, Lee JS, et al. Open-Label, Multicenter, Phase II Study of Ceritinib in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring ROS1 Rearrangement. J Clin Oncol. 2017 Aug 10;35(23):2613-2618. doi: 10.1200/JCO.2016.71.3701. 

[8]Chong CR, Bahcall M, Capelletti M, et al. Identification of Existing Drugs That Effectively Target NTRK1 and ROS1 Rearrangements in Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2017 Jan 1;23(1):204-213. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1601.

[9]Drilon A, Somwar R, Wagner JP, et al. A Novel Crizotinib-Resistant Solvent-Front Mutation Responsive to Cabozantinib Therapy in a Patient with ROS1-Rearranged Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2016 May 15;22(10):2351-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2013.

[10]Zou HY, Friboulet L, Kodack DP, et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 Inhibitor, Overcomes Resistance to First and Second Generation ALK Inhibitors in Preclinical Models. Cancer Cell. 2015 Jul 13;28(1):70-81. doi: 10.1016/j.ccell.2015.05.010. 

[11] Solomon B, Shaw A, Ou S, et al. Phase 2 study of lorlatinib in patients with advanced ALK+/ROS1+ non-small-cell lung cancer[J]. JThorac Oncol,2017,12(11):S1756. DOI:10.1016/j.jtho.2017.09.351.

[12] OuS, Shaw A, Rielyet G, et al. Clinical activity of lorlatinib in patients with ROS1+advanced non-small cell lung cancer: phase 2study cohort EXP6[J].J Thomc Oncol,2018,13(10):S322-S323.DOI:10.1016/j.jtho.2018.08.241.

[13]JJ Cui,D Zhai,W Deng,et al. TPX-0005, a novel ALK/ROS1/TRK inhibitor, effectively inhibited a broad spectrum of mutations including solvent front ALK G1202R, ROS1 G2032R and TRKA G595R mutants[J].Eur J Cancer,2016,69(1):S32.DOI: 10.1016/S0959-8049(16)32675-2

[14]JJ Cui,D Zhai,W Deng,et al. Abstract B185: TPX-0005, a supreme ROS1 inhibitor, overcomes crizotinib-resistant ROS1 mutations including solvent front mutation G2032R and gatekeeper mutation L2026M[J].Mol Cancer Ther,2018,17:B185.DOI: 10.1158/1535-7163.TARG-17-B185

[15]Papadopoulos KP, Borazanci E, Shaw AT,et al. Phase I First-in-human Study of Taletrectinib (DS-6051b/AB-106), a ROS1/TRK Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2020 Sep 15;26(18):4785-4794. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1630. 

[16]Lin JJ, Choudhury NJ, Yoda S, et al. Spectrum of Mechanisms of Resistance to Crizotinib and Lorlatinib in ROS1 Fusion-Positive Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Mar 8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0032. 


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关键词:
NSCLC,靶向治疗,肺癌,阳性,医疗,精准,耐药,基因

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