肺癌丨精准医疗，针对ROS1阳性的靶向治疗
ROS1阳性肺癌多见于年轻，不吸烟或轻度吸烟肺腺癌，肺鳞癌和大细胞发现ROS1重排但罕见。
ROS1篇概要
临床病理特点
1. ROS1阳性多见于年轻，不吸烟或轻度吸烟肺腺癌患者
检测方法
2. FISH、RT-PCR、NGS
靶向治疗
3. 克唑替尼，PROFILE 1001研究：ORR为72％，PFS为19.3个月，OS为51.4个月；OO12-01研究（东亚）：ORR 为71.7%，DoR19.7 个月，PFS为15.9个月
4. 恩曲替尼，3项I/II期研究：ORR为67.1%，PFS为15.7个月；脑转移，颅内ORR最高达79.2%
5. 赛瑞替尼，一项Ⅱ期研究：ORR为67%，DCR为87%，PFS为19.3个月，副作用较为明显
6. 布加替尼，ALTA研究：ORR为53%，脑转ORR最高达67%
7.卡博替尼，副作用明显，但对部分耐药突变有效如D2033N、L2026M、G2032R
8. 劳拉替尼，一项报道：ORR为61.5%，PFS为21个月，具有良好CNS穿透力
9. 洛普替尼（TPX-0005），TRIDENT研究：初治ORR高达86%，经治ORR高达67%，可克服多种耐药突变
10. Talectrectinib，I期研究：克唑替尼难治性患者，ORR为33.3％
耐药机制
11. ROS1基因的继发突变，旁路激活，表型转化
12. 耐药应对策略详见正文
01
PROFILE 1001研究
抗肿瘤疗效
OS
OS曲线
02
OO12-01研究
研究结果：1. 整体疗效，BICR评估显示，多数患者的目标病灶缩小，ORR为67.1%，12个月的DoR率为63%，12个月PFS率为55%（中位PFS为15.7个月）， 12个月的OS率为81%（中位OS不可估计），见图1-2。
2. 亚组患者疗效，a. 在基线合并CNS转移的24例患者中，颅内ORR为79.2%，中位颅内PFS为12个月，中位颅内DoR为12.9个月(12个月颅内DoR率为55.0%)（图3，1C）；b. 在CNS转移灶可测量或不可测量的患者中，中位颅内PFS为8.3个月，12个月PFS率为44%）（图3）。c. 在开始Entrectinib治疗前至少6个月未接受脑放疗的患者中，颅内ORR为46.2%（95% CI，26.6-66.6）；在过去6个月内接受脑放疗的患者中，颅内ORR为60.0%（95% CI，36.1-80.9）。
3. 安全性，不良事件与此前报告一致，并未发现新的安全信号。大多数不良事件等级较低，易于管理。196例患者（93.3%）报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）；几乎所有的TRAE严重程度都是1-2级，最常见的是味觉障碍（42.9%）、头晕（34.3%）和便秘（31.4%）。最常见的3级TRAE是体重增加（8.1%）、ALT升高（3.3%）和腹泻（2.9%）。7例患者（3.3%）出现4级TRAE；无5级TRAE发生。Entrectinib的停药率较低，高剂量强度表明，任何剂量调整对总体暴露的影响都很小，大多数患者接受了计划的全部剂量。
不过，恩曲替尼对最常见的ROS1耐药突变，包括守门突变L2026Ｍ、G2032R和D2033N突变，没有显示出活性[6]。
劳拉替尼是一种新型、可逆、强效ATP竞争性小分子ALK和ROS1抑制剂。作为克唑替尼的后代产品，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，并且具有良好的中枢神经系统穿透力[10]。
2017年EMSO会议报道了一项Ⅱ期临床研究结果，该研究共纳入47例ROS1阳性NSCLC患者，其中34例既往接受过克唑替尼治疗，结果显示劳拉替尼治疗患者的ORR为36%，中位PFS为9.6个月，颅内ORR为56%[11]。
另外，在2018世界肺癌大会上，一项针对劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期NSCLC的临床研究结果显示，在13例未接受过克唑替尼治疗的患者中，ORR为61.5%，中位PFS为21个月，6例脑转移患者中，3例患者完全缓解，1例部分缓解。在34例经克唑替尼治疗的患者中，劳拉替尼ORR为26.5%，中位PFS为8.5个月，19例脑转移患者中，8例患者完全缓解，2例部分缓解，还有5例处于病情稳定状态[12]。
劳拉替尼最常见的治疗相关不良反应为高胆固醇血症和高甘油三酯血症，均可通过对症治疗缓解。
Repotrectinib再续佳绩，ROS1+/NTRK+肿瘤治疗再添利器
Taletrectinib(DS-6051b/AB-106)是一款新型、有效、选择性高的下一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障。2020年Clin Cancer Res上发表了Taletrectinib在美国开展的治疗晚期实体瘤患者的1期临床数据[15]，这也是Taletrectinib在美国开展的首个人体试验。招募的对象包括成人神经内分泌肿瘤患者、患有肿瘤引起疼痛的晚期实体瘤患者、以及携带ROS1/NTRK基因重排的肿瘤患者，共有46例患者入组。研究的主要目标是评估Taletrectinib的安全性和耐受性，并确定患者的最大耐受剂量（MTD），次要目标是食物影响的药代动力学和抗肿瘤活性。
研究结果显示：Taletrectinib在每日800mg的MTD下具有可控制的毒性；在对克唑替尼耐药的ROS1+NSCLC患者中观察到初步疗效，在6例RECIST可评估的克唑替尼难治性ROS1+NSCLC患者中，确诊的ORR为33.3％；最常见的治疗相关不良事件是恶心（47.8％）、腹泻（43.5％）和呕吐（32.6％）。
与EGFR/ALK类似，研究分析使用克唑替尼耐药后的ROS1融合患者的耐药原因，可以分为三种：
1.ROS1基因的继发突变,占总耐药人数的50-60%，继发突变中又以G2032R突变为主，占总耐药人数的40-50%，除此之外还会有L2026M、L1951R、D2033N、S1986Y/F等其他继发突变。
耐药治疗策略
2.旁路激活，主要包括PIK3CA突变、PAS家族成员的活化和KIT激活突变。
3.表型转化主要以上皮细胞间质转型为主。
参考文献
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