免疫相关的不良反应真的可以预测疗效吗?

2021
05/06

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介入小崔哥
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这项研究共纳入623例患者,分别有24%和9.3%的患者出现单个和多系统irAE。

     2020年10月29日,JAMA Oncology杂志发表了一项研究,结果发现,免疫相关的不良反应(irAE)竟然和疗效存在相关性。出现irAE,尤其是出现多系统不良反应的患者,效果更好。作为治疗过程中脱靶效应的宏观体现,irAE的不良反应真的和疗效有关吗?这项研究的结论真的那么可信吗?(以下内容仅仅代表小张个人观点)



这项研究共纳入623例患者,分别有24%和9.3%的患者出现单个和多系统irAE。结果发现,出现多系统irAE、出现单个irAE和未出现irAE的患者,中位PFS分别为10.9个月、5.1个月和2.8个月,1年PFS率分别为44%、28%和16%。多因素校正以后,出现多系统irAE和出现单个irAE,疾病进展风险分别降低32%和41%;三组的中位OS分别为21.8个月、12.3个月和8.7个月。由此,作者认为,出现irAE和疗效有关。

三组的PFSOS

小张在读这篇文献时候,发现文献存在一些问题,研究结论存有疑问,与导师韩宝惠教授讨论后,以Letter形式投稿到JAMA Oncology,1周后顺利接收。本期推送,小张便结合两篇文献,对irAE和疗效的关系简单阐述。


小张和导师的回复

首先,研究忽略了幸存者偏倚。何为幸存者偏倚?所谓“幸存”,是指经过某种因素“筛选”后剩余的人群。基于这样的人群去分析,结果必然存在很大问题。举个“栗子”,二战时,德国军方想分析飞机中最容易受损的部位,进行针对性加固。军方派人对停留在机场中的所有飞机进行分析,发现最容易受损的部位是油箱,但是针对性加固后并未降低飞机失事的概率。于是便请来统计学家,而统计学家发现,停留在机场中的飞机都是受损比较轻的飞机,说明他们受损后还能继续飞回机场,而那些受损比较重的飞机,可能半途就已经坠毁了,而这些飞机上隐藏的信息才是至关重要的。随后军方对坠毁的飞机和停留在机场中的飞机均进行分析,发现最容易受损的并不是油箱,而是机翼。回到这篇文章中来看,其实,以irAE预测疗效,同样是犯了幸存者偏倚的错误。在这项研究中,中位至出现多系统irAE和单个irAE的时间分别为1.6个月和3.25个月,这里面有两点需要注意:其一,患者出现不良反应,意味着要活的足够长来观察到不良反应的发生,要知道,在CheckMate-078研究中,患者的中位PFS才2.3个月,意味着出现多系统irAE的患者,其中位PFS已经超过了多数人,其二,需要注意发生超进展的患者。这部分患者的预后是极差的,往往在短期内会发生死亡,而这部分患者不是没有发生不良反应,而是没有来的及发生不良反应,将这部分患者纳入无irAE组,显然会大大降低这组的生存数据。其实,我们可以换个角度考虑问题,到底是不良反应预测了较好的疗效,还是因为患者效果好,药物暴露时间长,从而导致不良反应,甚至多系统不良反应的发生呢?到底谁是因,谁是果呢?显然,后者更符合逻辑。
 
其次,结果与临床实践不符。通常情况下,出现irAE,尤其是严重不良反应,临床通常的做法是给药中断、给药延迟、甚至是永久性停止治疗,但不管是那种情况,显然,都是降低疗效的因素。不可能出现给药中断了,患者的效果反而更好的情况。并且一旦出现严重不良反应,大剂量糖皮质激素冲击是基础治疗,而大剂量激素的应用本身就会降低免疫疗效。为何在研究中疗效反倒是出现提高呢?
 
最后,缺乏理论依据。小张上的第一堂统计课,统计老师画的唯一一句重点就是:数据的统计分析一定要结合理论依据。从此,“没有理论依据的统计分析就是耍流氓”这句话深深印入小张的脑海。小张认为,临床研究中,有两点非常忌讳:没有计划的随意分析,没有理论依据的乱分析。这两种情况都会使得到假阳性结果的可能大大增高。回过头来看,临床治疗就好像是一场军人的打靶,中靶产生的是疗效,脱靶产生的是不良反应,为什么脱了靶以后反倒是效果更好?这一点在理论上很难解释清楚。
当然,除了上述问题外,文章在数据展示方面,缺失了某些关键数据,如PD-L1的表达水平。在这项研究中,90%的患者接受免疫单药,尽管后线免疫治疗并不需要接受PD-L1检测(K药除外),但包括CheckMate-017/57等长期随访后的数据发现,PD-L1表达水平越高,患者获益越明显。因此,这一数据在两组之间的分布是否均衡也并不明确。

既然幸存者偏倚对数据分析存在如此巨大的影响,如何进行控制呢?比较简单的一个办法就是进行LandMarkAnalysis,即选择一个新的时间节点作为基线(比如首次治疗2个月后),重新对数据进行分析,这种情况下,超进展的患者已经出组,即使未出现不良反应的患者,也可以有机会治疗一段时间,这样两组基本回到了同一条起跑线上。实际上,今年2月,《欧洲癌症杂志》发表的一项研究发现,通过LandMarkAnalysis对幸存者偏倚进行校正后,并未发现irAE与不良反应之间的关系。

LandMark Analysis校正后,未发现irAE与疗效的相关性

写到这里,不知道各位读者是否觉得这个配方会有点熟悉。在EGFR-TKI刚刚在临床应用时,所谓的研究发现,发生皮疹的患者疗效更好;血管靶向出现后,所谓的研究又发现,出现高血压和蛋白尿的患者效果更好。但结果如何呢?这些发现并未在临床广泛应用,也并未得到广泛认可,更未得到进一步验证。如今免疫治疗出现,“不良反应与疗效的关系”不过是新瓶装旧酒。
所以,用不良反应去预测疗效,小张只能说:呵呵。

本文首发:肿瘤论坛 原创作者上海胸科 张波

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:nanxingjun@hmkx.cn
关键词:
幸存者,疗效,免疫,预测,数据

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