【肾世图卷】Journal Club - 04期

???? 在CKD患者中，随着肾脏功能的下降，磷酸盐出现正平衡，从而促进骨细胞分泌FGF-23(成纤维细胞生长因子-23)

???? FGF-23作用于肾近端小管，通过与αKlotho和FGF受体组成复合物，增加磷酸盐的排泄分数(FEphos)，抑制血清磷酸盐水平升高。虽然上述反应认为是适当的生理反应，但流行病学研究发现血清FGF-23的升高是CKD磷酸盐代谢紊乱的早期指标，与终末期肾病(ESRD)的风险及心脏损害独立相关

???? 高血压是心血管和肾脏疾病的主要危险因素。与盐不敏感性高血压患者相比，盐敏感性高血压患者的心血管事件更频发

???? 研究目的：在盐敏感性高血压中，磷酸盐对肾脏损伤发病机理的作用研究

???? 试验方法：盐敏感性高血压动物模型：Dahl盐敏感性(Dahl/SS)大鼠。该大鼠在高盐饮食诱导下易产生高血压和明显的血管，肾脏损伤。

group1：Dahl/SS+正常饮食

group2：Dahl/SS+ 高盐饮食

group3：Dahl/SS+ 高盐饮食+SF(羟基氧化铁，肠磷酸盐结合剂)

???? 结果：

体内试验

① 高盐饮食的Dahl/SS大鼠使用SF后，尿白蛋白显著减少、肾小球和间质纤维化减少、间质炎症(巨噬细胞标记物)减少、肾小管促炎因子Ccl2和骨桥蛋白表达减少。 

② SF明显减低磷酸盐排泄分数(FEphos)，且Fephos与促炎因子和炎症反应程度相关。

③ SF减轻Dahl/SS大鼠的心肌炎症，对心肌肥厚无作用。

④ 肾脏组织的Transcriptome分析提示补体在肾脏炎症中的潜在作用。SF减少肾组织中C1q的表达。C1q是形成nanocrystals(CPP)的关键成分。

体外试验

① 磷酸盐干预后的NRK-52E细胞(近端肾小管细胞系)Ccl2表达增加，而骨桥蛋白表达无变化。

② 该变化是由含高钙磷(Pi)的CPP介导产生，而不是游离Pi。

???? 研究表明在盐敏感的高血压模型中，增加的磷酸盐可能来自CPP，继而促进心肾炎症反应。提示磷酸盐代谢紊乱促进高血压肾病和心脏病的进展以及高盐引起的肾脏损伤????????????

????图示磷酸盐代谢异常与组织炎症的关联。增加的肾小管磷酸盐负荷以CPP形式诱导趋化因子产生，如Ccl2，从而促进了巨噬细胞的迁移。浸润的巨噬细胞不仅通过补体的介导清除CPP，还引起了肾脏炎症病变

???? COVID-19大流行在全球已感染超过5000万人，并夺走了120万人的生命。目前最迫切的需求是找到治疗COVID-19的有效干预措施

???? 近期在Lancet上发表了一项研究，评估洛匹那韦–利托那韦是否可以改善住院COVID-19患者的临床结局(RECOVERY试验)。该试验是迄今为止规模最大的COVID-19干预试验，涉及英国所有主要医学中心

???? 试验流程：参与者达10,000多名，在去除了不适合洛匹那韦-利托那韦治疗的患者后，7,825名患者进行随机分组，1,616名受试者被随机分配至lopinavir-ritonavir组，标准治疗组为3,424人。其他患者被分配至其他积极治疗组(地塞米松治疗组1184人，羟氯喹治疗组1009人以及阿奇霉素治疗组592人)????????????。

???? 结果：

① 主要结局，28天全因死亡率没有差异????????????。

② 次要结局，两组之间的住院时间，机械通气和死亡均无差异????????????。

???? 该试验的重要意义是根据此试验结果，洛匹那韦-利托那韦已不再是COVID-19推荐的治疗方法。世界卫生组织还停止了SOLIDARITY试验中的lopinavir-ritonavir组

???? Coll等学者报道了其在COVID-19大流行期间，全国范围内进行实体器官移植的经验

???? 西班牙是欧洲最早，受灾最严重的国家之一。西班牙肾脏病学会和西班牙国家移植组织(ONT)联合发表了一份报告，报道了COVID-19对免疫功能低下患者的影响

???? 在2020年2月20日至7月13日之间，有423名肾移植患者被诊断COVID-19感染

???? 主要是男性(65％)，中位年龄为62岁，中位移植时长为66个月。少数病例(13％)是在医院获得COVID-19感染

???? 感染COVID-19的肾移植患者中，90％入院治疗，16％进入ICU，37％发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，9％出现多器官衰竭，22％死亡，如下图所示????????????

???? 在治疗上，86％的肾移植患者接受了羟氯喹治疗，57％的患者接受了阿奇霉素治疗，10％的患者没有接受治疗

???? 重要的是，在研究期间进行肾脏移植的患者中，仅3％的患者在移植后的第一个月内感染了该病毒

???? 总体而言，西班牙肾移植受者中COVID-19的感染率是17.1‰，而西班牙总体感染率是5.5‰

???? 然而在本研究中并没有观察供者的COVID-19感染情况

???? 完整了解不同移植人群COVID-19感染结果，在可能的情况下加强移植程序的改进，同时这项研究将为全球政策方案制定提供重要的数据支持

???? 几乎所有系统性红斑狼疮(SLE)和狼疮肾炎(LN)患者都使用糖皮质激素。虽然糖皮质激素可以有效迅速的控制炎症，但却会引起一系列急慢性副作用，甚至危及生命

???? 在近期的一系列LN临床试验中，人们一直在努力减少糖皮质激素的使用，在病情缓解后撤药。然而关于糖皮质激素停药对SLE疾病后续发展的影响的数据却很少

???? 为了解决这个问题，Mathian等学者进行了静止性系统性狼疮维持性糖皮质激素治疗停药的评估试验(CORTICOLUP)。该试验是单中心，随机，开放标签研究

???? 研究对象：SLE达到一年以上的静止，并使用低剂量糖皮质激素维持治疗的患者。

???? 分组：停用泼尼松组和泼尼松5mg/d维持组。观察随访52周的病情变化。试验设计如下图????????????。

???? 结果：

① 主要结局：泼尼松维持组中，仅4名患者复发(7％)；而泼尼松停药组中有17名患者(27％)复发，相对风险为0.2(95%可信区间: 0.1-0.7; P=0.003)

② 次要结局：接受泼尼松治疗的患者重症复发比例较少，但两组之间无显著差异 ????????????

???? 研究结果表明，SLE(包括LN)患者应长期维持低剂量泼尼松治疗。这是一个令人失望的结果，因为大多数患者以及许多医生都希望避免长期使用糖皮质激素

???? 尽管CORTICOLUP的数据很明确，但也具有较多局限性。因此建议在完全放弃让SLE和LN患者摆脱糖皮质激素的努力之前，还需要进行更多的研究

???? 研究的局限性：

①在CORTICOLUP中，疾病静止定义为SELENA-SLEDAI≤4，因此患者在类固醇戒断时可能会有一定的活动

②尽管研究者尽可能得使两组基础值匹配，但进行仔细临床资料核实后发现：戒断组中有更多的患者有LN、神经精神性狼疮、关节炎和浆膜炎的病史。

③戒断组中有更多的患者接受霉酚酸酯的治疗(P=0.04)，维持组中有更多的患者已接受甲氨蝶呤治疗(P= 0.04)

④公开标签的设计可能导致患者主观症状的发生频率增加，因为患者知道停用泼尼松。且由于泼尼松突然停止使用，某些症状可能与类固醇戒断直接相关

????CORTICOLUP研究中复发的患者大都程度偏轻。因此，未来糖皮质激素治疗管理策略的研究应该考虑：SLE轻度复发的风险是否可被泼尼松的已知长期毒性所抵消

点击左下角的“原文链接”，可以下载四篇文献的全文

Ref

（1）Commun Biol. 2020;3:575

（2）Lancet. 2020:396:1345–1352

（3）Am J Transplant. https://dx.doi.org/10.1111/ajt.16369

（4）Ann Rheum Dis. 2020;79:339–346

by 很咸的饭团????