【话险危夷】小儿心脏重症监护病房肺动脉高压患儿的死亡率

2021-05-03 古麻今醉

患有肺动脉高压（PH）的住院患儿其发病率和死亡率显著增加。

背景

患有肺动脉高压（PH）的住院患儿其发病率和死亡率显著增加。儿童PH的病因不尽相同，但最常见的终末期病理生理改变是右心室衰竭，患儿在介入手术，麻醉和使用急性药物后发生心脏骤停的风险极大。因此，住院管理通常需要入重症监护病房（ICU）监护治疗。

尽管儿科心脏重症监护病房（PCICU)这类患者很多，但是关于结局和住院过程的数据仍然很少。先前儿科重症监护病房（PICU）的文献表明，患有PH的儿童比未患有PH的儿童死亡率更高，住院时间更长，包括心肺复苏（CPR），体外膜氧合（ECMO）以及机械通风在内的侵入性干预措施的风险更高。在PCICU治疗的儿童也包括患有基础结构性心脏病和严重心脏功能障碍的儿童。

在这种情况下，我们对小儿心脏重症监护协会（PC4）注册中心进行了回顾性分析，旨在描述接受PCICU医学治疗的PH患儿的特征和结局，确定与肺动脉高压相关的心脏重症监护病房死亡率的相关因素。

方法

纳入和排除标准

我们确定了2014年8月1日至2019年9月16日期间38家PC4医院中所有PCICU中PH患者。PH的识别基于临床诊断代码和/或针对表中所定义的可疑或确诊PH并且在ICU级治疗。值得注意的是，PC4注册中心将入院定义为医疗或外科手术；根据胸外科医师协会先天性心脏外科手术数据库的定义，医疗入院是指不包括心脏手术的入院者。排除了在第0天或心脏介入手术第1天出院的患者（n = 571），因为这被认为是分散了主要研究对象注意力的低风险组。

数据采集

收集的数据变量包括人口统计学和患者特征，诊断，合并症，干预措施和结果。干预措施和结果在注册表中有时间和日期。

统计分析

以个别PCICU入院为代表分析了主要过程，主要结果指标是PCICU死亡率。候选预测变量包括人口统计学和临床特征（年龄，性别，遗传或心外异常，共同诊断）和入院因素（手术状态，重症监护疗法，ICU级PH疗法，乳酸盐和并发症）。使用Wilcoxon秩和检验对连续变量进行单因素分析，对分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验进行单因素分析，单因素分析中与结果相关的变量（p <0.1）包括在多变量logistic回归模型中。使用方差膨胀因子评估共线性。

进行多变量logistic回归分析以评估入院第一天或第二天有创通气和血管活性药物输注对PCICU死亡率的独立和累积影响。使用该多变量模型，我们还预测了与这两种疗法相关的死亡概率，同时使模型中的所有其他临床变量保持在人群平均水平不变。这使我们能够计算绝对死亡率的平均变化。

结果

队列特征

在分析时，30691例PCICU入院患者中，代表1709名个体患者的2602例（8.5％）符合入选标准并构成了分析队列，死亡率为10％（260/2602），而同期所有其他医疗入PCICU者的死亡率为3.9％（1090/28089）。PCICU入院的中位时间为4天（IQR 1-10）。大部分患者因急性事件入院（n = 2,091，80.4％），而择期心脏介入或非心胸外科手术入院后，分别有207（8.0％）和171（6.5％）的PCICU住院时间延长（> 24小时）。共有588名（22.6％）患者诊断了肺动脉高压；其他诊断包括呼吸功能不全或衰竭（n = 449，17.3％），呼吸道感染（n = 252，9.7％），急性代偿性心力衰竭（n = 228，8.8％），其他感染（n = 86，3.3％），心脏骤停（n = 55，2.1％）和咯血（n = 48，1.8％）.

表1显示了患者特征，PCICU干预措施和并发症。共292例（11.2％）入院与特发性或遗传性疾病的诊断有关。艾森曼格病患者的PH为14（0.5％），其他PH诊断者为2095（80.5％）；201名患者（7.7％）入院时未出现PH诊断，入院时根据接受ICU级PH治疗（即一氧化氮和/或前列环素）而被纳入研究。

队列中有68％（n = 1766）被诊断为先天性心脏病。共有1451人（55.8％）曾有心胸外科手术史，其中91人（3.5％）有单心室分流术史，388人（14.9％）有其他单心室外科手术。值得注意的是，入院时诊断为PH的患者中有77.0％患有先天性心脏病，14.7％的患者患有肺血管阻塞性疾病，并且4.5％患有心肌病。对于入院时未出现PH诊断的队列，先天性心脏病为76.1％，心肌病为16.9％，肺血管阻塞性疾病无。根据住院期间接受的最高呼吸支持水平对患者进行分类，在PCICU中有1169例入院患者（44.9％）进行了有创机械通气，其中487例（18.7％）进行了插管。有创机械通气的中位时间为4天（IQR 1-12）。571例入院患者接受了无创通气支持（占21.9％）。其中160例（6.1％）患者接受了CPR，156例（6％）患者接受了机械循环支持，而30例（1.2％）患者接受了体外CPR（eCPR）。入组期间共有986名（37.9％）接受了至少一种血管活性药物输注。

ICU级PH疗法包括一氧化氮（n = 539，20.7％），前列腺环素单独疗法（n = 314，12.1％）和多种疗法（一氧化氮和前列腺环素或多种前列腺素，n = 207，8.0％）。在1542例具有PH入院诊断的患者中，入院期间任何时候均未给予ICU级PH疗法。286例入院时接受过前列环素治疗的患者占11.0％，前列环素是唯一的ICU级PH治疗。1789名患者（68.8％）在入院前因合并症被归类为PH，入院时未接受ICU级治疗。因此，我们假设这些患者在家中接受口服或间歇性吸入治疗。其中，1293名（72.3％）患有结构性先天性心脏病。

在201例入院者中，没有PH诊断，其中172例仅接受一氧化氮治疗。我们还比较了该组和其他所有接受ICU级PH治疗（即现有PH诊断，n = 859）的ICU级PH治疗开始时间的比较）。在没有PH诊断的情况下，开始治疗的中位时间为37.8小时（IQR 1.8-138.7）。相反，已有PH诊断的组中开始治疗的中位时间为0小时（IQR 0-5.8），516例患者入院后开始治疗。

死亡率关联

单因素分析的结果列于表1。1-18岁儿童（参考组）的死亡率最低（6％）。入院时年龄最小（<1岁）和年龄最大（> 18岁）与最高死亡率相关。图1给出了多变量分析的结果。根据调整后的模型，婴儿和成人年龄组仍显着增加了死亡风险（AOR 1.7、95％置信区间[1.1-2.5] 和AOR 3.9、95％[2.1-7.1]）。与其他所有病史相比，手术分流史的病死率高于心胸外科手术（AOR 2.2，95％置信区间[1.1-4.5]）。

未接受呼吸支持的患者的死亡率低于1％，而PCICU入院时在某个时间点接受有创机械通气的患者的死亡率为20％。有创通气与更高的死亡率几率显著相关（AOR 44.8，95％置信区间[6.2-323]）。与死亡几率显著增加相关的其他干预措施包括CPR，eCPR，ECMO和肾脏替代疗法（RRT）。RRT和ECMO之间的相互作用得到了进一步评估。患者接受RRT但未接受ECMO的21例PCICU入院病例中，有9例死亡（42.9％）。在RRT和ECMO的35例PCICU入院中，有27例（77.1％）死亡。在这35例PCICU入学中，有18例（51.4％）与ECMO同时接受了RRT。

与未进行血管活性药物输注比较，PCICU入院期间评估的每种单独血管活性药物输注与更高的死亡率几率相关，肾上腺素显示出最显著的效果。在调整后的模型中，与不进行血管活性药物输注相比，使用多巴胺，肾上腺素，去甲肾上腺素或加压素的死亡率更高。一氧化氮的使用与单变量模型中较高的死亡率几率相关，但是在调整后的模型中，并无统计学意义。单独接受前列环素治疗的患者中的死亡率非常低（4 / 314，1％），与未接受前列环素治疗的患者相比，这些患者的死亡几率显著降低，尽管在调整后的模型中无统计学意义。接受多种ICU级PH疗法与死亡率增加显着相关（AOR 2.0，95％置信区间[1.1-3.6]）。

我们还根据开始PH治疗的时间检查了死亡率。死亡率为入院时接受前列环素治疗的组为1.7％（5/286）（入院时无任何其他ICU级PH疗法），而同时接受前列环素治疗和一氧化氮的组为18.2％（18/99）。

在调整后的模型中，心律不齐，败血症，癫痫发作和中风与死亡率增加无关。

与早期接受关键疗法相关的死亡率

我们想评估入院初期接受的重症监护疗法与死亡率之间的关系，以提供以下临床问题的见解：PH患者是否入院并需要在头两天内进行有创通气和血管活性药物输注，该患者的死亡风险是什么？当这些疗法在入院的第一天或第二天都不存在时，我们观察到死亡率分别为4.8％和3.2％（参考组）。当这两种疗法均在入院的第一天或第二天同时出现时，死亡率分别为29.2％（AOR 2.5、95％置信区间[1.4-4.5]）和28.6％（AOR 3.2、95％置信区间[1.7-6.0]）。

图2显示了在PCICU入院第一天和第二天接受这些疗法的每种组合相关的预测绝对死亡率的平均变化。在PCICU入院的第一天和第二天，两种疗法的平均接收量增加了绝对预测死亡率分别为5.7％（95％CI +0.4，+11.0）和7.0％（95％CI +1.5，+12.5）。在PCICU入院的第二天，，仅使用血管活性输注与预测的绝对死亡风险统计学上显着增加6.4％。

讨论

该研究是第一个调查接受PCICU治疗的PH患者的特征，结局和危险因素的研究。该队列的总体死亡率比患者PH的入PCICU者高2.5倍。入院前两天内需要机械通气和血管活性疗法的患者死亡率较高。

该人群中经常采取干预措施，其中45％接受有创机械通气，38％接受血管活性输注，7.2％接受机械循环支持。ICU级PH疗法的使用可能低于预期，仅21％的患者仅接受吸入一氧化氮。但是，这与PICU多中心研究的结果一致，在该研究中，有20％的PH患者接受了一氧化氮。如果存在左侧阻塞性心脏病，一氧化氮可能使生理机能恶化。另一个可能的解释是，其中一些患者因与PH恶化无关的原因而入院，因此未提示开始使用一氧化氮。前列环素疗法的使用相对较少（12％）仅占本研究队列的11％。在比较有或没有现有PH诊断的患者之间开始ICU级PH治疗的时间时，我们发现对于入院时未诊断为PH的患者，开始治疗的时间要晚一些。

一般的住院儿科PH人群中，死亡的危险因素包括心律不齐，呼吸，肾脏和肝功能衰竭，败血症和ECMO使用。在PICU环境中，年龄越来越小（<6个月和> 16岁），心力衰竭，败血症，肺出血，多器官系统功能障碍和有创机械通气与更高的死亡率相关（9、11、12）。与先前的研究一致，与1-18岁的儿童相比，我们队列中处于极端年龄的人群（婴儿和成人）的死亡风险增加。

我们发现创机械通气是与死亡率相关性最强的变量，与未接受有创通气的患者相比，经调整的死亡几率高出近50倍。在很大程度上反映了需要有创通气的患者中疾病更加严重，而没有反映因果关系。

在该队列中还发现CPR，ECMO和RRT与死亡率的增加的独立危险因素，因为这些干预措施表明患者已发展为心肺衰竭和多系统器官衰竭。尽管在调整后的模型中，单独使用米力农并不会增加死亡率，但使用血管活性疗法会增加死亡率。那些需要多种ICU级PH疗法（包括吸入一氧化氮和前列环素疗法或多种前列环素疗法的组合）的患者在调整后的模型中死亡率增加，而那些单独接受ICU级PH疗法的患者则没有。此外，发现在家中接受前列环素治疗并在PCICU中继续接受该治疗的那些患者，其死亡率要比该队列中的其他PH患者低。

鉴于为接受有创机械通气和血管活性输注治疗的患者有更高的死亡率，我们探讨了早期出现这些疗法对患者死亡率的影响。从理论上讲，此类分析的结果可以为床边临床医生提供重要的预后信息。

同时接受有创机械通气和血管活性输注的患者相比，患者死亡风险明显增加。血管活性治疗已成为死亡率的主要早期危险因素，在入院第二天开始时，平均绝对死亡风险增加了6.4％。这并不一定是因果关系，我们的发现也不应阻止使用血管活性药物治疗这些病人，早期血管活性药物治疗的需求可能反映出心脏功能障碍更为严重。我们的研究结果为在PCICU中PH患者的治疗提供了死亡率数据，该数据突出显示了接受重症监护治疗的PH患者的病情严重程度，并可能为与家人的预后交流提供依据。在做出其他结论之前，需要进行前瞻性调查以进一步验证和评估这些发现的普遍性。

评述：

肺动脉高压是许多儿童疾病（包括先天性心脏病）患者发病率和死亡率的重要决定因素，同时肺动脉高压患儿的疾病负担和死亡率显着高于一般PICU人群。该队列研究通过收集包括人口统计学和患者特征，诊断，合并症，干预措施和结果为数据变量。旨在描述接受PCICU医学治疗的PH患儿的特征和结局，确定与肺动脉高压相关的心脏重症监护病房死亡率的相关因素。研究结果发现处于极端年龄的人群（婴儿和成人）的死亡风险增加，接受有创机械通气和血管活性输注的患者死亡风险明显增加，并且血管活性治疗已成为死亡率的主要早期危险因素，但不一定是因果关系，早期血管活性药物治疗的需求可能反映出心脏功能障碍更为严重。所以不应阻止这些病人使用血管活性药物治疗，但该结果可作为医患沟通关于预后评估的依据。

翻译：王晓丽付娟波塔

点评：徐桂萍

文献： Emily Morell, Michael Gaies , Jeffrey R. Fineman,et al.” Mortality from Pulmonary Hypertension in the Pediatric Cardiac Intensive Care Unit”. Am J Respir Crit Care Med.2021 .DOI: 10.1164/rccm.202011-4183OC.