ADAURA研究引领时代变革，中国首部I-IIIB期患者肿瘤完全切除术后辅助治疗指南发布！

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《Ⅰ~ⅢB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）》电子版，公众号对话框回复：辅助治疗指南

随着吉非替尼在2003年的成功上市，靶向治疗在各大指南中的更新可谓日新月异。2005年吉非替尼刚进入中国时，EGFR-TKI仅被推荐为晚期NSCLC的后线治疗方案。但现在，无论国内还是国外的重要指南，都已经将EGFR-TKI列为EGFR敏感突变阳性患者的一线标准治疗方案。

不过在EGFR-TKI辅助靶向治疗方面，由于国外EGFR-TKI辅助治疗的研究数量较少且研究设计存在一定的局限性，因此在NCCN 2021 V1版更新之前，均未推荐任何靶向治疗作为辅助治疗的可选方案。

而在国内，EGFR-TKI辅助治疗探索的脚步相对较快，随着ADJUVANT研究和EVAN研究的成功，EGFR-TKI靶向治疗已经进入辅助治疗阶段。ADJUVANT研究是首个在EGFR突变阳性、完全切除的II-IIIA期（N1-N2）的NSCLC患者中，比较了吉非替尼对比长春瑞滨联合顺铂方案的前瞻性随机对照III期临床试验，共入组222例患者。研究结果显示与化疗相比，吉非替尼显著延长了中位无病生存期（DFS）（18.0个月 vs 28.7个月，HR=0.60，P=0.0054），亚组分析显示，N2患者从术后辅助靶向治疗中获益更多^[1]。EVAN研究是一项厄洛替尼对比含铂两药化疗作为完全切除术后、伴有EGFR突变的IIIA期NSCLC患者的辅助治疗的疗效与安全性的前瞻性随机多中心II期临床研究，研究结果显示：与化疗相比，厄洛替尼显著提高2年DFS率（44.6% vs 81.4%，P<0.001）及显著延长中位DFS（21.0个月 vs 42.4个月，HR=0.268，P<0.001）[2]。

基于上述两项研究中EGFR-TKI辅助治疗均相似有显著的DFS获益，目前《2018版NSCLC术后辅助治疗中国胸外科专家共识》一致推荐EGFR-TKI用于NSCLC术后辅助治疗，该共识指出“EGFR-TKI可用于IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者术后辅助治疗（1B类证据）”[3]。在《2019版CSCO原发性肺癌诊疗指南》中也更新了关于EGFR-TKI推荐用于NSCLC辅助治疗的内容，该指南推荐“对于可手术IIIA或IIIA期原发性NSCLC，对于直接手术并且术后检测为EGFR突变阳性患者，术后辅助EGFR-TKI靶向治疗（2B类证据）”[4]。

不过让人略感遗憾的是，目前国内指南关于EGFR-TKI用于NSCLC辅助治疗的推荐主要是基于一代EGFR-TKI研究结果，适用患者均局限在IIIA期，且证据级别均不高。

第三代EGFR-TKI奥希替尼的ADAURA研究[5]是一项国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究，其主要研究终点是评估奥希替尼辅助治疗II-IIIA期EGFR敏感突变阳性且接受完全切除术后NSCLC患者的中位DFS。值得注意的是，本研究未采用常规的辅助靶向EGFR-TKI头对头辅助化疗的设计，而是在随机前允许患者根据实际情况选择要不要先接受辅助化疗，这样的设计可以更好的帮助临床医生了解辅助化疗在EGFR突变阳性患者辅助治疗中的定位。次要研究终点为IB-IIIA期患者的DFS，2年、3年、4年和5年的DFS，总生存期（OS），安全性和生活质量等。

ADAURA研究原计划在2020年公布数据，但由于在一次例行安全性评估中发现奥希替尼已经展现出压倒性的疗效优势，建议提前揭盲，因此该研究提前2年公布结果。其主要研究终点II-IIIA期患者的中位DFS有显著获益，DFS HR值为0.17（99.06%CI 0.11- 0.26，P＜0.001），次要研究终点IB-IIIA期患者的中位DFS亦有显著获益，HR值为0.20（99.12%CI 0.14-0.30，P＜0.001）。

图1 ADAURA研究DFS结果

基于该研究成果，NCCN指南2021版V1、V2和V3，连续3版对奥希替尼辅助治疗的推荐进行更新，其中最新的V3版[6]，将V1和V2版的“考虑”使用奥希替尼辅助治疗的“考虑”两次去掉，正式推荐“奥希替尼辅助治疗IB-IIIB期EGFR突变阳性且既往使用过辅助化疗或不适宜使用辅助含铂双药化疗的患者”，但遗憾的是，截至今天为止，中国目前还没有基于ADAURA研究的指南更新。

图2 NCCN指南推荐

本指南^[7]在充分吸收全球最新临床研究成果的基础上，参考国际指南和中国国情，经多学科专家组的反复讨论，针对I-IIIB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后的诊断、分子检测、辅助治疗、术后管理等问题进行规范，以期降低术后复发率、延长患者生存时间和提高患者生活质量。

图3 CACA早期指南截图

本指南是中国第一部基于I-IIIB期患者肿瘤完全切除术后辅助治疗的规范性文件，并纳入了最新的研究进展。相比其他国内共识或指南，EGFR突变阳性患者术后辅助治疗的适用患者从IIIA期扩大为IB-IIIB期，而由于纳入了ADAURA这项国际多中心注册III期随机对照临床研究，指南的证据等级也有很大的提高，相比其他国内共识或指南，证据等级从IB或IIB类证据更新为IA或IB类证据，尤其是关于奥希替尼的推荐，其证据等级均为IA类证据。

图4 CACA早期指南截图

术后辅助治疗是早中期NSCLC肿瘤完全切除术后减少复发、延长生存和改善生活质量的重要治疗组成，从经典的术后辅助化疗到近期ADAURA、ADJUVANT等研究建立的EGFR‑TKI辅助靶向治疗，辅助治疗带给早中期NSCLC患者越来越多的临床获益。临床应根据目前的循证依据，对于早中期NSCLC患者常规进行EGFR基因突变检测，并根据EGFR突变情况和肿瘤分期制定相应的辅助治疗策略。