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Nature Cancer：饿几天，就能增强癌症患者的免疫治疗效果

2021

05/02

生物世界

A-

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癌症是现代医学急需攻克的难题，而免疫治疗为彻底攻克癌症带来了希望的曙光！

撰文 | nagashi

编辑 | 王聪

排版 | 水成文

若问当今肿瘤治疗领域最火热的方向是什么？免疫治疗必定占有极为重要的地位。 免疫检查点阻断疗法 已成为当今最热门的免疫疗法之一，该疗法的出现彻底改变了目前癌症治疗的格局，而PD-1/PD-L1免疫阻断疗法正是其中最典型的代表。

肺癌，是最常见的肺部原发性恶性肿瘤，是全世界范围死亡人数最多的癌症，据WHO国际癌症研究署（IARC）最新数据，2020年有180万人死于肺癌，占癌症死亡总人数的18%。在中国，肺癌的发病人数和死亡人数均为第一。

2020年中国癌症新发病例数前十的癌症类型

2020年中国癌症死亡例数前十的癌症类型

非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80%以上，PD-1免疫阻断疗法在非小细胞肺癌 （NSCLC）中表现出显著疗效，PD-1/PDL-1重新激活抗原特异性效应T细胞，增强对癌症的免疫反应。

然而，该疗法在很大比例的患者中是无效的，此外，随着时间的推移，一些最初的反应者最终会产生耐药性。这些现象的发生极大地阻碍了PD-1免疫阻断疗法在临床上的应用。

我们又该如何区克服PD-1免疫阻断疗法的不足呢？免疫系统作为一个复杂精妙的系统，与人体其他系统密切相关，我们能否通过调整人体状态从而规避PD-1免疫阻断疗法无效现象及耐药机制呢？

2020年1月，西班牙纳瓦拉大学应用医学研究中心（CIMA）等机构的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 的新创子刊 —— Nature Cancer 发表了题为： Short-term starvation reduces IGF-1 levels to sensitize lung tumors to PD-1 immune checkpoint blockade 的研究论文。

该研究表明： 短期禁食可以降低机体内胰岛素样生长因子1 （IGF-1） 水平，增加肺癌对PD-1免疫阻断检查点抑制剂的敏感性。

这一研究结果为临床治疗非小细胞肺癌提供了新思路——IGF-1R抑制剂和PD-1抑制剂联合用药。除此之外，IGF-1R在患者肺癌组织上的表达水平也可以作为预测患者预后的标志物（过表达→预后差），同时IGF-1通路也可以应用于预测肺癌患者对抗PD-1/PDL-1免疫治疗的效应。

肿瘤微环境中存在免疫抑制细胞亚群是PD-1免疫阻断疗法的耐药机制之一，如髓源性抑制细胞（MDSCs）、免疫抑制巨噬细胞、调节性T细胞（Treg细胞）和未成熟的树突状细胞等，它们阻止细胞毒性T细胞的浸润和活化。因此，若想克服PD-1耐药现象，应在恢复效应T细胞方面提供实质性的治疗改进。

代谢改变 是癌症的一个核心特征。 短期禁食 （STS）会引起广泛的代谢适应，包括体内激素和生长因子水平的变化，如胰岛素、胰高血糖素、胰岛素样生长因子1 （IGF-1）和糖皮质激素等。正常细胞在机体短期禁食状态下会减缓细胞分裂速度，并重新编程其代谢和能量需求，从而应对营养压力。

与之相反，肿瘤细胞在控制这种代谢转换方面存在困难，因此大量的研究事实表明短期禁食能增强肿瘤组织对化疗的敏感性。值得注意的是，禁食状态和化疗之间的协同作用似乎依赖于抗肿瘤免疫反应。基于此，研究团队对短期禁食（STS）是否能增强PD-1免疫阻断疗法的疗效进行研究。

研究人员在三种临床前肺癌模型中证明短期禁食（STS）与PD-1阻断剂协同作用可以有效抑制肺癌的进展和转移。这种协同的抗肿瘤活性与循环系统中IGF-1的减少和肿瘤细胞中IGF-1受体（IGF-1R）信号的下调有关。联合使用IGF-1R抑制剂和PD-1免疫检查点阻断剂可协同减少小鼠肺癌模型中肿瘤的生长。

有趣的是，这种协同作用需要CD8 T细胞的参与，提高肿瘤内CD8/Treg细胞的比值，可以增强抗肿瘤特异性免疫作用。此外，研究者表明在非小细胞肺癌患者中，血浆IGF-1高水平或肿瘤组织IGF-1R高表达与抗PD-1/PDL-1免疫治疗的耐药性产生相关。因此，临床上可通过联合IGF-1R抑制剂和PD-1阻断剂从而克服PD-1免疫疗法的耐药现象。