50岁白人男性，大量蛋白尿+下肢和阴囊水肿两周
50岁白人男性，出现下肢和阴囊水肿两周，否认有任何发烧、发冷、呼吸急促、咳嗽、恶心、呕吐或腹泻等症状。有长期阿片类药物成瘾和依赖， 主要给药途径是下肢皮下，也使用过静脉注射。有过几次下肢蜂窝织炎的发作，需要静脉注射抗生素治疗。因为有弥漫性关节痛，过去一个月每天服用布洛芬，否认其他药物史。他的右下肢有轻度红斑，开始经验性静脉给与抗生素。
实验室检查：
• SCr 0.8 mg/CL, BUN 15; 尿蛋白 4+，红细胞 2+，镜检显示WBC 1/HPF，RSC 3/HPF，UAC 3.8 g/g，UPC 8.8g/g，2年前的尿检没有发现蛋白尿
• 血液检测显示使用阿片类药物
• 血液：Na 136，K 4.0，CI 103，HCO3 22，Glu 90，TP 5.9，Alb 0.9，Ca 7.1；TB 0.2，ALP 270，AST 33，ALT 14；Cholesterol 129，TG 81，HDL 31，LDL 82；CK 736；PT11.2，INR 1.02，APTT 33.0
• CBC：WBC 5.86，HGB 9.2，MCV 76.2，PLT 340
• 血清电泳结果正常
• 血清学测试：ANA阴性，ANCA待查；抗dsDNA，C3 105，C4 36，RF <15，CRP 207.1 mg/dL，ESR 105 mm/hr
• 微生物：HBV、HCNV和HIV为阴性，COVID-19阴性，血液培养阴性
• 肾超声：无肾积水，无肾结石。右肾14.6厘米，左肾14.4厘米
临床总结：肾病综合征+正常肾功能+长期阿片类药物史+Skin popping +使用布洛芬1个月
临床鉴别诊断：
• 继发性淀粉样变
• MCD
• FSGS
• MN
• .....
1
免疫荧光
免疫荧光基本为阴性
2
光镜
肾小球呈结节样改变，HE染色下大量浅粉色均质物，这些物质在PAS与银染下同样淡染。部分沿着毛细血管壁沉积，银染下部分GBM见梳齿状。在小管、间质和部分血管也有均质状物质沉积
刚果红染色阳性，呈现砖红色，偏正光下呈现苹果绿。注意在改变偏正光滤片角度时，沉积物的不同位置依次显示苹果绿
AA免疫组化显示强阳性
3
电镜
系膜区大量10-15nm的纤维样物质，排列紊乱、无规则
Q
诊断与拓展阅读
诊断考虑
继发性淀粉样变（慢性感染）
• 最早于1979年报道了滥用毒品和肾脏淀粉样变的关系
• 形成淀粉样蛋白A（AA）的病理过程：
慢性疾病引起持续性炎症
炎症因子分泌增加
诱导肝脏合成更多的急性期血清淀粉样蛋白（SAA）
单核吞噬细胞对SAA的异常加工，引发淀粉样蛋白生成肽的产生和溶酶体中AA原纤维的形成
基质金属蛋白酶（MMP）和组织蛋白酶D（Cath D）有助于蛋白质的蛋白水解重塑SAA
AA原纤维加上血清淀粉样蛋白P（SAP）和载脂蛋白E（ApoE），以及与硫酸乙酰肝素-糖胺聚糖相互作用后，沉积在多个器官中
SAA和AA通过受体参与炎症
• SAP全身闪烁显像术是一种非侵入性方法，可提供有关淀粉样蛋白沉积部位和程度的信息
• 一些靶向治疗探索：
抑制淀粉样蛋白形成。Eprodisate（1，3-丙二磺酸盐）是一种带负电荷的低分子量磺化分子，通过与SAA上的结合位点结合，防止SAA与糖胺聚糖的相互作用。在小鼠模型中Eprodisate可以抑制AA的沉积，但是在人的II/III期临床实验中，尽管有获益的趋势，但未能证明ESRD或死亡风险得到改善
增强现有沉积物的清除。SAP蛋白是淀粉样沉积物的通用组成部分，R-1-（6- [R-2-羧基-吡咯烷-1-基] -6-氧代-己酰基）吡咯烷-2-羧酸（CPHPC）可以抑制SAP与淀粉样蛋白的结合。一项初步的临床研究证实，定期服用CPHPC可使血液中SAP见到好，且无不良影响。另外，重复使用抗SAP抗体可以清除淀粉样蛋白沉积物
抑制炎症因子。例如IL-1或IL-6的抑制剂，但多为个案报道。下图显示一例接受抗IL-1治疗患者，肝脏淀粉样沉积物的逐渐消退。
上期发散性思维的问题
使用免疫荧光检测白蛋白的目的是什么？
回答
辅助鉴别组织中的非特异性着色，特别是血浆蛋白
鉴别anti-GBM和DN的IgG线状沉积，前者白蛋白染色为非线状，后者白蛋白可以呈现线状
本期发散性思维：
有哪些方法可以在肾活检组织中鉴别各种类型的淀粉样变？
参考文献
1. Ann Intern Med. 1979 Oct;91(4):565-7.
2. N Engl J Med 2007; 356: pp. 2349-2360.
Int J Nephrol Renovasc Dis 2012; 5: pp. 37-43.
3. Nature 2002; 417: pp. 254.
4. Br J Haematol 2010; 148: pp. 760-767.
5. N Engl J Med 2015; 373: pp. 1106-1114.
6. Sci Transl Med. 2018 Jan 3;10(422):eaan3128.
7. Mod Rheumatol. 2019 Mar;29(2):268-274.
By 肾世风云·Haiyang
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