FIC:结构最简单的潜在抗炎药,还能抗肿瘤

2021
04/30

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NLRP3活化与多种人类重大疾病的发生有着密切的关系。

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dapansutrile(OLT1177)是潜在first-in-class(FIC)NLRP3抑制剂,结构非常简单,分子量仅133.17 g/mol。

NLRP3活化与多种人类重大疾病的发生有着密切的关系。NLRP3自身的突变会导致一类自身炎症性疾病,包括括家族性寒冷型自身炎症性综合征(FCAS)、穆-韦二氏综合征(MWS) 和慢性幼儿性神经皮肤关节综合征 (CINCA)。另外NLRP3炎症小体能够被各种异常代谢产物,包括高血糖、饱和脂肪酸、胆固醇结晶、尿酸结晶、β-淀粉样蛋白等激活,所以NLRP3炎症小体在2型糖尿病、动脉粥样硬化、痛风、神经退行性疾病、多发性硬化症等疾病的发生中起重要作用。因此NLRP3炎症小体是上述疾病重要的候选干预靶点。

dapansutrile已开展了膝关节骨性关节炎、痛风、新冠等适应症的临床研究,其中,痛风适应症IIa期临床试验结果积极,并于于2020年5月在柳叶刀(Lancet)子刊The Lancet Rheumatology上刊发。

《美国科学院院报》(PNAS)近期刊发的一篇文章表明,dapansutrile在未经治疗的黑色素瘤小鼠模型中可显著抑制肿瘤生长。

文章中进一步验证,dapansutrile可抑制NLRP3进而减弱肿瘤细胞对炎症因子IL-1β上调作用,使免疫系统恢复到活跃状态,恢复其抗肿瘤功能。

国内,中国科学技术大学周荣斌教授等开发出NLRP3抑制剂CY-09,相关情况于2017年10月在J Exp Med发表。

在穆-韦二氏综合征(MWS)动物模型中,CY-09可以有效抑制NLRP3突变导致的小鼠死亡,维持小鼠的生存。在2型糖尿病小鼠中,CY-09可逆转糖尿病的发生,起到减轻体重,降低血糖和改善胰岛素抵抗的效果。该项研究的科学意义在于:1)证明NLRP3本身可以作为小分子药物的靶标;2)表明CY-09及其类似物可作为NLRP3相关炎症性疾病的候选药物;3)提示靶向NLRP3的抗炎治疗有可能作为一种新的2型糖尿病干预策略。

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关键词:
NLRP3,抗炎药,肿瘤,结构,关节,痛风

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