Her2之后，正在内卷的Claudin 18.2！

图2 CLDN18.2在人正常组织、原发性胃癌组织和转移灶中的表达分析⁽¹⁾

虽然基于HER2的胃癌靶向药物已获批多款，但胃癌患者的HER2阳性突变率很低，大约只有10%~20%。而Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，具有更广泛的患者获益可能。

图3 Claudin 蛋白结构⁽²⁾

在介绍Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶点前，首先得介绍Claudins，Claudins是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年发现。

Claudins蛋白家族共有24个成员，具有4个跨膜结构域。其中，NH2端和COOH端位于胞内，具有两个胞外环。这种结构使得Claudins紧密蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导。

图4 Claudin18 蛋白结构⁽³⁾

有研究表明，Claudin蛋白表达的改变会导致紧密连接功能受损，影响信号传导途径，并在某些上皮癌中起到促肿瘤作用。正常组织由于细胞间紧密粘连, 抗体药物极难与其结合。

然而, 癌细胞组织间隙的松散结构却使CLDN18.2暴露于蛋白类大分子药物下变成可能, 因此CLDN18.2是一个理想的新一代抗肿瘤治疗靶点。此外，不同的Claudin蛋白在正常组织中的表达谱也有差异。

Claudin 18.1只在正常肺脏中表达，而Claudin 18.2特异地表达在分化的胃黏膜上皮细胞，但在胃干细胞区不表达。从而在胃癌领域，针对Claudin18.2的治疗性抗体理论上具有更大的抗癌潜力和更低的毒性。

全球范围内靶向Claudin18.2靶点的产品类型涉及单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T以及ADC，几乎包含了当下主要的产品形式，犹以单克隆抗体在研数量最多。

下表汇总了目前为止Claudin 18.2在研项目信息：

资料来源：ClinicalTrials，CDE，各公司官网

所有在研项目，进展最快的就是Astellas的人鼠嵌合抗体Zolbetuximab，也是全球第一个针对Claudin 18.2靶点的单抗。

Zolbetuximab有关胃及胃食管结合部癌的试验已经推进到III期，胰腺癌适应症推进到临床II期。从披露的试验数据来看，效果令人振奋。

最早的数据可追溯到2016年的ASCO大会，采用Zolbetuximab+CAPOX化疗方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者，mPFS为7.9个月，mOS13.2个月，而CAPOX单药组的患者，mPFS为4.8个月，mOS为8.4个月。

数据对比明显，加用Zolbetuximab后，mPFS、mOS数据提升了一倍。如此亮眼的数据，让Claudin 18.2靶点成为胃癌领域的兵家必争之地，逐步开启了研发热潮。

国内创胜集团（TST001）、科济生物/恺兴生物（AB011）、奥赛康（ASKB589）、明济生物（M108）、天广实（MIL93）进度最快，已推进到临床1期。

鉴于单抗赛道的竞争激烈，也有企业开始布局Claudin18.2靶点的双抗赛道。

进度最快的是安进公司开发的靶向CD3/CLDN 18.2的双特异性抗体AMG910。已开展适应症为胃癌和胃食管交界腺癌的全球多中心I期试验。并于2020年7月获得CDE批准，在我国进行临床试验。

国内启愈生物的Q-1802（PD-L1/CLDN18.2双抗）、天镜生物的ABL111（4-1BB/CLDN18.2双抗）也先后获批临床。

CAR-T在实体瘤领域的探索还是非常缓慢的，但鉴于Claudin 18.2靶点在胃癌领域的巨大潜力，仍有企业在积极布局。南京传奇的LCAR-C18S、科济生物的CT041已获批国内I期临床。

鉴于ADC药物在Her2靶点的成功，Claudin 18.2靶点的ADC产品同样有企业在探索。康诺亚生物的CMG-901已获批临床，科伦和石药集团也有布局。

资料来源：各公司官网、行研报告

此外，复宏汉霖、再鼎、普米斯等国内Biotech企业，Sparx、BIONTECH等国际药企，多款靶向Claudin 18.2靶点的产品处于临床前研究中。

足见Claudin 18.2靶点的研发竞逐激烈，并不亚于抗PD-1单抗赛道。

Her2在胃癌领域的成功探索，极大地促进了ADC药物的研发进展，相较于Trop2 ADC项目的接连失败，基于已成药靶点的探索，是价值回调后的稳妥选择。

而胃癌患者的低Her2阳性率，让很多胃癌患者无缘Her2靶向药物，亟待新靶点新药物的惠及。

Claudin 18.2靶点的高阳性率及目前的临床在研数据披露，令人振奋。期望能够在如此众多的产品类型中，成功实现商业化，惠及更多的患者。