通过“古老”的「类癌」,聊聊「胃肠胰神经内分泌病变」的那些事儿(下)

2021
04/30

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衡道病理
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在诊断MiNEN时,依据部位说明每种成分及其分级,其中神经内分泌成分应经免疫组化染色证实。


 

浙江大学明州医院

病理科 王陶


关于「NET G3」和「NEC」:临床医生与病理医生达成的共识

从「神经内分泌肿瘤」诞生至今,关于它的分级,分期就很多争议,在《共识》中,主要解释了以下4个部分:


1)关于NET G3与NET是两个相互独立的类型:

NET G3的定义:增殖活性达到了G3分级,但组织学形态,临床及其生物学行为均不同于NEC的一部分NET。这也从侧面印证了前文所说的“是两个相对独立类型”。在治疗方面,NET G3采用生长抑素类似物,靶向药物,核素治疗和替莫唑胺为基础的化疗;而NEC对铂类为基础的化疗灵敏度高。


2)关于NET G3用Ki-67阳性指数来划分二者的共识:


研究表明,Ki-67阳性指数在20%-55%之间的NET G3和Ki-67阳性指数>55%的NEC,两类肿瘤的生物学行为,治疗及预后均有不同,故,临床医生曾提出以Ki-67阳性指数>55%为临界值划分NET G3与NEC。然而,有些形态学类似NET G1/G2的肿瘤,Ki-67增殖指数相当高,基于形态学(分化很好),这类肿瘤不应该因为高Ki-67就归类为NEC,故不建议使用Ki-67阳性指数作为区分二者的指标。


3)NET G3和NEC的鉴别诊断:


就组织学形态而言,NET G3常常伴有经典的NET G1/G2的区域,而NEC则没有。

就免疫组化而言,在NEC中,TP53和RB基因突变,导致相应蛋白异常表达;而NET G3没有。28%的胰腺NET原发灶和52%的转移灶表现为ATRX蛋白和/或DAXX蛋白阴性(-),而NEC极少出现。


4)「NET G3」目前进行TNM分期尚缺乏依据:

NET和NEC使用不同的分期系统,NEC的分期标准和同部位的癌一致。目前,胃肠胰NET G1和G2的肿瘤,部位不同,分期标准不同(请参照2011版《共识》的附录),因NET G3分期依据尚不明确,建议在诊断时,详细记录肿瘤的大小,浸润深度,神经有无侵犯,淋巴结转移数目,核分裂象计数,Ki-67阳性指数等具体病理参数,为今后明确分期和预后累积依据。

关于「胃肠胰神经内分泌肿瘤」的免疫组化特点


1)神经内分泌标记物:突触素和CgA为必做项目。在NET中,两者通常为弥漫强阳性表达;在NEC中,两者弱表达。因两者只是用来证明肿瘤细胞是否具有神经内分泌性质,所以只需要标注阴阳,不需要半定量评价阳性强度和阳性细胞数。


2)Ki-67阳性指数:阳性反应定位于胞核,在核标记最强的区域至少计数500个细胞,再计算出阳性百分比。

3)胰岛素瘤相关蛋白1(INSM1)(如上图):具有较好的特异度和灵敏度,在诊断NEC时阳性率>90%,是对突触素和CgA的补充,主要用于鉴别NEC和其他类型分化差的癌。


4)生长抑素受体2A型(SSTR2A):研究表明SSTR2A亚型在大多数分化好的NET中表达,在NEC中表达率低,可用于NEC和NET的鉴别诊断。研究表明,SSTR2A的表达强度与治疗和预后有关,故建议评分,判读标准目前参考胃癌HER2的标准,如下:

0分:无染色。

1+:至少10%瘤细胞微弱的细胞膜染色(如上图)。

2+:至少10%瘤细胞呈现弱-中等强度的胞膜染色(如上图)。

3+:至少10%瘤细胞呈现强的胞膜染色(如上图)。


5)与NEN原发部位相关的标记物:10%-20%的NET以转移灶为主要表现,而原发灶隐匿,同为IV期病变,但不同部位的NET有不同的治疗原则,药物选择和预后,所以明确原发部位非常重要。一般组合应用某一组抗体,具体如下:

A)结直肠源:CDX2;

B)胰腺来源:Islet1,PAX8;

C)前肠:CK7+,CK20-;

D)中后肠:CK7-,CK20+。

关于「混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNEN)」的概念


定义:同时含有神经内分泌和非神经内分泌成分的混合性上皮性肿瘤,每一种成分在组织学形态和免疫组化上可区分,并且每种成分至少占30%。

在2010版WHO中,采用了混合性腺-神经内分泌癌(MANEC)的概念(如上图左侧部分为腺癌,右侧部分为神经内分泌癌),但在临床实践中发现,非神经内分泌肿瘤的成分不止腺癌,显然MANEC仅适用于部分混合性肿瘤的诊断。


在诊断MiNEN时,依据部位说明每种成分及其分级,其中神经内分泌成分应经免疫组化染色证实。需要注意的是,MiNEN的诊断仅适用于两种成分在基因水平上有相关性(共同克隆来源)的混合肿瘤,且非神经内分泌成分必须是癌。


以下3种情况,不能归入MiNEN:


1)非神经内分泌成分是癌前病变,如腺瘤合并NET。

2)同一器官分别发生的相互独立的神经内分泌肿瘤和非神经内分泌肿瘤,即使肿瘤相邻形成真正的碰撞瘤,也不能归入。

3)新辅助化疗后表现出的神经内分泌分化的癌,治疗前诊断为MiNEN的除外。


值得注意的是,虽然MiNEN的诊断要求每种成分不低于30%,但,当存在小于30%分化差的癌(如NEC或印戒细胞癌)时,具有非常重要的临床意义,因此诊断时应予以说明。

写到最后的:关于NEN尚需解决的问题

1)肝脏原发性NEN:因为非常罕见,所以诊断前应首先排除转移。


2)双向分化的癌:是一种特殊的,具有内分泌和非内分泌双向分化的恶性肿瘤,免疫组化显示肿瘤细胞同时表达腺上皮和神经内分泌标记物。建议诊断为「具有腺和神经内分泌双向分化的癌」,治疗参照腺癌。

3)阑尾杯状细胞腺癌(如上图):既往被称为“杯状细胞类癌”,由杯状细胞样的黏液细胞和数量不等的神经内分泌细胞,潘氏细胞样细胞组成,典型的排列成类似小肠隐窝的小管状。研究表明,其生物学行为以及对化疗的反应与腺癌更为类似,故,更名为「阑尾杯状细胞腺癌」。对于它的归类,仍然存在争议。

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关键词:
内分泌,胃肠,神经,病变,肿瘤,阳性,腺癌

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