EGFR基因治疗靶点耐药解

EGFR-TKI治疗包括什么？

在十余年前，我们开启了晚期肺癌的靶向治疗，第一个治疗靶点就是EGFR突变，这个治疗靶点里就占有1/3人群的晚期肺癌患者。

在十余年不断的发展进步中，我们也出现了更多相应的药物，比如：一代、二代、三代靶向药。

现在我们看一下这些药物整个治疗在晚期肺癌EGFR突变这一人群里，达到一个什么样的现状和水平。

总体来看一代药物易瑞沙和特罗凯，它们的一线治疗结果是进展时间基本在12个月左右，总生存时间在28-30个月左右。它们无一例外产生耐药。

三代药物针对EGFR驱动基因阳性的晚期肺癌患者，进展时间略有延长，基本上达到14-18个月，总生存时间为32-35个月。

这就是目前针对EGFR作为驱动基因和治疗靶点，所能达到的治疗水平。

当然，这里面还包含了联合治疗策略之后的总生存时间的延长。

EGFR-TKIs耐药机制是什么样的？

前面我们谈到，不管是一代或者三代EGFR-TKI治疗后都必然产生耐药，那么关于耐药机制，EGFR-TKI主要包括四个方面：

一、EGFR基因上出现二次的位点突变，引起了信号通路的进一步活化，使得一代或者三代TKI耐药。二次位点突变在一代TKI治疗上面，主要表现为T790M突变，那么这样一个突变我们可以运用二代来阻隔。

如果是三代TKI产生耐药的二次突变位点，目前来来看主要表现为C797S。相应的也有治疗方法。

二、关于EGFR整个信号通路下游各个节点的突变使得这样的信号进一步活化。那么这些位点突变就比较复杂，包括KRAS、BRAF突变或者抑癌基因缺失PTEN的突变。

三、跨膜受体磷酸化，我们把它叫做旁路激活，包含CMET或者其他的跨膜受体活化。当然cMET表现最为常见，大概占一代TKI耐药机制的10%左右。

四、最后就是形态学的转化，通常表现为腺癌转化为小细胞肺癌，当然如果是形态学转化，我们可以按照小细胞肺癌的方案治疗，但是治疗效果并不像初治小细胞肺癌那样好。

当然，这4个耐药机制只是我们对于一代TKI或者三代TKI耐药机制了解的一小部分。

三代TKI耐药机制跟一代TKI耐药机制大体上一直，但是略有不同。

我相信今后随着科技进步，和对肿瘤生物学了解加深，一定会有更加深入的发现。

EGFR-TKIs耐药后应该如何解决？

一、根据耐药机制来进行耐药解决方法，这种方法，很显然，我们前面讲的四种耐药机制，我们有成熟的药物，比如针对T790M，我们可以用二代KTI，包括奥西替尼包括国产的阿美替尼都是可以的。

比如说还有根据耐药机制cMET扩增，我们就可以用沃瑞替尼。

但是还有一大部分是耐药机制不明确的这一类我们就不能用相应的靶向药物，要采用临床的解决策略。

二、关于临床解决策略，我们有三个不同情况要区分：

1、进展很快速，病人的机体也呈现迅速恶化，那么我们应该采取系统性化疗或者加上Pd-1抑制剂的免疫治疗。

2、如果进展只是出现一个局部进展，比如寡进展，那我们就可以联合局部的放射治疗，并且继续运用原来的KTI。

3、出现所谓的缓慢治疗，表现为病灶进展比较缓慢，也就是说可能要几个月或者半年时间，还有病人的一般状态比较好，这种情况也可以保留原来的KTI，联合运用节拍治疗。

所以这种做法也可能会采取其他联合手段，比如联合抗血管药物，我们把它称为临床解决策略。

根据这三种情况，我们下面还会重点用病例阐述。

可不可以阐述用节拍治疗、逆转靶向治疗耐药的药物病例的临床策略？

我们用以下几个真实的世界病例，来阐述关于节拍治疗逆转KTI耐药的一些临床策略。

一、黄某某，男性，57岁。2017年8月15号就诊于我院，通过各种检查确诊为右肺癌、双肺纵膈淋巴结、肝脏骨转移，是一个晚期肺癌。通过基因检测是19号-EGFR外显子突变。

肺部CT情况出现右下肺各种病灶，胸水有一些纵膈淋巴结转移以及锁骨上淋巴结转移。

我们于2017年开始给病人用一代KTI易瑞沙靶向治疗，病人初始状态获得部分缓解，直到2018年12月，开始出现病情缓慢进展——表现为胸水略有增多，双肺转移灶稍有增大。

这时候我们用一代易瑞沙进行一线治疗，它的进展时间为12个月，所以根据患者缓慢进展的特点，给予联合使用诺维本。小剂量的节拍治疗，采取每周三次口服治疗，连续两周，休息一周。

那么进一步复查，通过每两个月间断的监测复查，都能看到病情进一步稳定，病人一般情况出现好转，到现在为止病人仍然处于稳定状态，再一次缓解时间达到了25个月，接近两年多。

所以我们认为这个逆转耐药是一个成功案例。

下面我们来谈三代EGFR-TKI，奥西替尼耐药后临床的逆转策略。

二、张某某，女性，47岁。在就诊我院之前，在外院已经诊断是晚期肺癌，胸膜转移伴胸水，EGFR突变检测到19号外显子缺失。

当时在2015年给予口服特罗凯，也就是一代EGFR-TKI，疗效还不错，总共稳定了41个月，也就是三年半时间。

胸部CT显示大量胸水以及胸膜增厚就诊我院后就出现了一代EGFR-TKI特罗凯耐药后，我们给予胸膜的活检进一步证明胸膜转移性腺癌，同时也检测到二次突变位点T90M，所以我们给予了三代药物奥西替尼。

这时候奥西替尼两个月后，病情稍有缓解，但是胸水进一步增多，整个肺部又有进展，所以判断三代奥西替尼耐药维持了二个多月。

因为患者身体状况不是很好，同时我们运用胸水肿瘤细胞进行二次的测序，也没有发现可以治疗的靶点，所以采取继续用奥西替尼同时加上节拍治疗诺维本口服小剂量的持续低剂量口服。

这个办法病人接受性特别好，通过三个月的时候我们就能看到胸片进一步缩小，到了2019年7月份，胸水进一步吸收干净。

在2020年1月份复查，经过不断的检测，胸水达到基本上完全吸收，这一个病例直到现在将近25个月也就是两年多时间，病人胸水、胸膜增厚都达到完全缓解。

什么是节拍治疗？

节拍治疗这种治疗模式应该来说有一段时间了，大概10年前。

近几年我们对它的了解增多，总体来看节拍治疗就是以血管内皮细胞作为治疗的靶点，采取低剂量持续给药，能够抑制肿瘤细胞的增长。

它主要包括的作用机制包括三个方面：

一、抑制肿瘤细胞相关的血管内皮细胞生长

二、能够改善甚至改变肿瘤的免疫微环境

三、抑制肿瘤细胞的增值信号

这三个机制使得节拍治疗在和EGFR-TKI抑制剂联合方面有它独特的优势。

而且采用低剂量的持续给药，使得更多患者能够更加容易接受，并且不需要住院，带药回家口服就可以了。

副作用很轻，适合于年纪比较大的肺癌患者，以及身体不好或者和其他治疗手段进行联合，所以有它的一定优势。

在这一期里，我们通过福建省肿瘤医院的胸部肿瘤内科主任何志勇教授分享，了解了对于运用节拍治疗逆转EGFR-TKI一代或者三代耐药的临床解决策略。

这也仅仅只是临床解决的办法之一，还有很多的临床解决办法，需要我们根据病人的身体状况、根据病人肿瘤进展的播散状况，以及患者家属治疗的想法，跟医生进行不断沟通，才能共同想出最符合患者治疗的手段，共同度过这个难关，这才是本次分享的最终目的、共同愿望。