几乎所有EGFR-TKI治疗有效的患者都难以逃脱获得性耐药的厄运。
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美国东部时间4月27日,武田宣布旗下选择性EGFR外显子20插入突变(EGFRex20ins)TKI抑制剂mobocertinib(TAK-788)获FDA授予突破性疗法,治疗EGFR外显子20突变非小细胞肺癌(NSCLC)。
非小细胞肺癌是最常见的肺癌,约占全球每年新诊断肺180万癌病例的85%。EGFR外显子20插入突变的患者约占非小细胞肺癌患者的1-2%,在亚洲人群中更常见,与其他EGFR突变相比,这类患者的预后更差。
几乎所有EGFR-TKI治疗有效的患者都难以逃脱获得性耐药的厄运。目前,尚无任何靶向EGFR外显子20插入突变的治疗药物获批上市,临床上优先的治疗策略仍是以铂类为基础的联合化疗。携带EGFR 外显子20插入突变的NSCLC患者亟需有效的治疗方案。
FDA授予mobocertinib突破疗法是基于一项I/II期临床试验(NCT02716116),该项试验纳入28名EGFRex20ins患者,研究者评估确认应答率为43%(12/28;95%置信区间(CI):24-63%),中位应答时间为14个月(5.0-未结束),中位无进展生存期为7.3个月(4.4-15.6)。
安全性与其他EGFR抑制剂一致。
mobocertinib对于EGFR外显子20插入突变有高度选择性,对EGFR外显子20插入突变型的有效抑制浓度明显低于野生型EGFR。
已上市的厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)、奥希替尼(osimertinib)对野生型EGFR的有效抑制浓度相比于EGFR外显子20插入突变无选择性差异。
mobocertinib对EGFR外显子20插入突变结合能力显著强于野生型EGFR。
mobocertinib对肿瘤细胞的杀伤能力更强。
在结构上,相比于奥希替尼,Mobocertinib可与Thr790区域紧密结合。
I/II期临床试验确定每天160毫克作为II期及III期临床的给药剂量及最大耐受剂量,II期临床试验(EXCLAIM)已招募完成,一线治疗EGFR外显子20插入突变晚期或转移性NSCLC的III期临床试验正在招募中。
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