CKD：FDA受理bardoxolone新药上市申请

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2021年4月26日，Reata Pharmaceuticals宣布旗下小分子Nrf2激活剂bardoxolone methyl新药上市申请（NDA）获FDA受理，治疗由Alport综合征所致慢性肾病（CKD），PDUFA日期为2022年2月25日。另外，Reata已经开始在欧洲上市申请的准备工作。

Bardoxolone methyl 的结构式

bardoxolone methyl是bardoxolone的甲酯，以下简称bardoxolone。作为Nrf2激活剂，bardoxolone选择性结合Keap1，Keap1蛋白可响应细胞应激而控制Nrf2的活性。通过与Keap1结合，bardoxolone可稳定Nrf2并增加其活性。作为first-in-class抗氧化炎症调节剂，与其他PAH疗法不同，bardoxolone直接改善骨骼肌细胞的线粒体功能和能量产生，并且不影响全身血流动力学。

该项NDA基于一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验（CARDINAL）。CARDINAL在美国、欧洲、日本和澳大利亚等国家或地区的50个临床中心开展，共招募157名Alport综合征所致CKD患者，按1：1比例随机分配至bardoxolone或安慰剂组，给药方式为口服每日一次。

疗效方面：主要研究终点是治疗100周后eGFR相对基线的变化。关键次要终点是在104周（第二年最后一次给药后四周）eGFR相对基线的变化。结果表明，与安慰剂治疗的患者相比，在第100周和第104周，bardoxolone治疗组患者eGFR均显著改善。

安全性方面：试验中bardoxolone安全、耐受，与先前报导一致。报告中不良事件（AE）强度均为轻度至中度。与安慰剂组相比，bardoxolone组患者最常见的不良事件是肌肉痉挛和转氨酶升高。

关于Alport综合征

Alport综合征是一种罕见的遗传性CKD，由编码IV型胶原蛋白的基因突变引起，它是肾脏肾小球基底膜（GBM）的主要结构组分。奥尔波特综合征患者的肾脏从血液中过滤掉废物的能力逐渐恶化，可能导致晚期肾脏疾病（ESKD）且需要进行长期透析治疗或进行肾脏移植。奥尔波特综合征影响儿童和成人，在最严重类型的患者中，到25岁时约有50％需要透析，40岁时约90％需要透析，60岁时基本所有患者都需要透析。根据Alport Syndrome Foundation的数据，奥尔波特综合征在美国影响大约3-6万人。

目前尚无奥尔波特综合征引起的慢性肾病的疗法获批。在研的奥尔波特综合征治疗药物中bardoxolone methyl进展最快，其他大部分项目仍处于研发早期。

关于Reata Pharmaceuticals和bardoxolone

Reata致力于开发细胞代谢和炎症调节药物，拥有两个进展较快的在研管线：bardoxolone和omaveloxolone，均为Nrf2激活剂。

bardoxolone在结缔组织病相关肺动脉高压（CTD-PAH）和局灶性节段性肾小球硬化II期临床中治疗效果显著，于2016年9月开展了CTD-PAH的III期临床。

FDA已授予Bardoxolone孤儿药称号，以治疗Alport综合征和常染色体显性遗传性多囊肾病（“ADPKD”）。欧洲委员会已在欧洲授予Bardoxolone治疗Alport综合征的孤儿药称号。

值得注意的是，Reata和艾伯维曾共同开发该药用于慢性肾病和2型糖尿病患者，但2012年10月III期临床试验因安全性原因终止。2016年1月，艾伯维退出肺动脉高压适应症的开发，且未参与Alport综合征所致慢性肾病的开发计划。目前Reata已从艾伯维重新获得该药权益。

协和麒麟于2009年获得Bardoxolone在中国、日本、韩国及东南亚地区的独家开发权益，并分布于2021年1月和2018年5月在日本开启ADPKD和糖尿病肾病（DKD）两项适应症的3期临床试验。

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