CKD:FDA受理bardoxolone新药上市申请

2021
04/29

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凯莱英医药
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Alport综合征是一种罕见的遗传性CKD,

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2021年4月26日,Reata Pharmaceuticals宣布旗下小分子Nrf2激活剂bardoxolone methyl新药上市申请(NDA)获FDA受理,治疗由Alport综合征所致慢性肾病(CKD),PDUFA日期为2022年2月25日。另外,Reata已经开始在欧洲上市申请的准备工作。

Bardoxolone methyl 的结构式

bardoxolone methyl是bardoxolone的甲酯,以下简称bardoxolone。作为Nrf2激活剂,bardoxolone选择性结合Keap1,Keap1蛋白可响应细胞应激而控制Nrf2的活性。通过与Keap1结合,bardoxolone可稳定Nrf2并增加其活性。作为first-in-class抗氧化炎症调节剂,与其他PAH疗法不同,bardoxolone直接改善骨骼肌细胞的线粒体功能和能量产生,并且不影响全身血流动力学。

该项NDA基于一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验(CARDINAL)。CARDINAL在美国、欧洲、日本和澳大利亚等国家或地区的50个临床中心开展,共招募157名Alport综合征所致CKD患者,按1:1比例随机分配至bardoxolone或安慰剂组,给药方式为口服每日一次。

疗效方面:主要研究终点是治疗100周后eGFR相对基线的变化。关键次要终点是在104周(第二年最后一次给药后四周)eGFR相对基线的变化。结果表明,与安慰剂治疗的患者相比,在第100周和第104周,bardoxolone治疗组患者eGFR均显著改善。

安全性方面:试验中bardoxolone安全、耐受,与先前报导一致。报告中不良事件(AE)强度均为轻度至中度。与安慰剂组相比,bardoxolone组患者最常见的不良事件是肌肉痉挛和转氨酶升高。

关于Alport综合征

Alport综合征是一种罕见的遗传性CKD,由编码IV型胶原蛋白的基因突变引起,它是肾脏肾小球基底膜(GBM)的主要结构组分。奥尔波特综合征患者的肾脏从血液中过滤掉废物的能力逐渐恶化,可能导致晚期肾脏疾病(ESKD)且需要进行长期透析治疗或进行肾脏移植。奥尔波特综合征影响儿童和成人,在最严重类型的患者中,到25岁时约有50%需要透析,40岁时约90%需要透析,60岁时基本所有患者都需要透析。根据Alport Syndrome Foundation的数据,奥尔波特综合征在美国影响大约3-6万人。

目前尚无奥尔波特综合征引起的慢性肾病的疗法获批。在研的奥尔波特综合征治疗药物中bardoxolone methyl进展最快,其他大部分项目仍处于研发早期。

关于Reata Pharmaceuticals和bardoxolone

Reata致力于开发细胞代谢和炎症调节药物,拥有两个进展较快的在研管线:bardoxolone和omaveloxolone,均为Nrf2激活剂。

bardoxolone在结缔组织病相关肺动脉高压(CTD-PAH)和局灶性节段性肾小球硬化II期临床中治疗效果显著,于2016年9月开展了CTD-PAH的III期临床。

FDA已授予Bardoxolone孤儿药称号,以治疗Alport综合征和常染色体显性遗传性多囊肾病(“ADPKD”)。欧洲委员会已在欧洲授予Bardoxolone治疗Alport综合征的孤儿药称号。

值得注意的是,Reata和艾伯维曾共同开发该药用于慢性肾病和2型糖尿病患者,但2012年10月III期临床试验因安全性原因终止。2016年1月,艾伯维退出肺动脉高压适应症的开发,且未参与Alport综合征所致慢性肾病的开发计划。目前Reata已从艾伯维重新获得该药权益。

协和麒麟于2009年获得Bardoxolone在中国、日本、韩国及东南亚地区的独家开发权益,并分布于2021年1月和2018年5月在日本开启ADPKD和糖尿病肾病(DKD)两项适应症的3期临床试验。

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关键词:
慢性肾病,CKD,FDA,激活剂,肾脏,患者

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