从心血管结局看降糖药物治疗的新进展

2021
04/29

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中国全科医学
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从心血管结局看降糖药物治疗的新进展。


引用本文: 张玄娥, 周尊海. 从心血管结局看降糖药物治疗的新进展 [J] . 中国全科医学, 2021, 24(18) : 2251-2259. DOI:
10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.447.

糖尿病是心血管疾病的独立危险因素,糖尿病患者发生冠心病的风险较非糖尿病者高2~4倍[1]。同时,心血管疾病也是2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)患者最主要的致死原因。50岁及以上糖尿病患者平均寿命较未患糖尿病的人群缩短6年,其中约60%的生存差异来源于心血管疾病死亡[2]。近年来,糖尿病治疗理念从既往的以降糖为中心逐渐转化为以糖尿病并发症综合管理为主导,尤其关注药物对心血管结局的影响。早期流行病学研究糖尿病控制与并发症试验(Diabetes Control and Complications Trial,DCCT)[3]和英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study,UKPDS)[4]均证实严格的血糖控制可防止1型糖尿病(type 1 diabetes,T1DM)或T2DM患者微血管并发症的发生、发展,但对大血管并发症的获益有限。糖尿病的病理生理机制涉及胰岛功能缺乏、胰岛素抵抗,肠促胰素缺乏和肾葡萄糖重吸收不适当增加等因素,因此选择合适的、机制互补的降糖药物可在优化降糖的同时减少心血管疾病的发生风险、改善心血管结局[5]。

2007年发表的关于噻唑烷二酮类药物(thiazolidinediones,TZD)罗格列酮的荟萃分析引发了各界对降糖药物与心血管安全性的关注[6]。2008年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)发布强制性指导意见,要求所有降糖新药上市前必须进行心血管安全性评价[7]。传统降糖药物在良好地控制血糖的基础上对心血管事件获益有限,而越来越多临床证据证实新型降糖药物在有效控糖的同时可明显改善心血管结局。本文结合最新循证医学证据,综述了传统及新型降糖药物在糖尿病治疗中的心血管结局,希望为临床医疗工作者制定糖尿病治疗策略提供参考。

1 降糖药物分类情况

目前临床治疗糖尿病的传统降糖药物主要包含6类:双胍类、磺脲类、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、TZD和胰岛素。随着学者对人类肠促胰素和肾脏钠-葡萄糖共转运蛋白机制研究的深入,临床出现了二肽基肽酶4抑制剂(dipeptidyl peptidase-4 inhibitors,DPP-4i)、胰高血糖素样肽1受体激动剂(glucagon-like peptide 1 receptor agonists,GLP-1RAs)及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium glucose co-transporter 2 inhibitors,SGLT-2i)3类新型降糖药物。

2 传统降糖药物对心血管结局的影响2.1 二甲双胍

二甲双胍是UKPDS[4]报道的第一种可改善心血管疾病预后的降糖药。二甲双胍的降糖机制主要为抑制肝细胞线粒体氧化应激、改善外周组织(包括肝脏、骨骼肌和脂肪组织)胰岛素敏感性和抑制肝葡萄糖生成,此外其还具有改善炎症状态、胃肠菌群[8]和心血管获益、抗衰老、抗肿瘤等作用。UKPDS 34研究[9]平均随访时间为10.7年,结果显示接受二甲双胍治疗的342例新诊断为T2DM的超重患者与常规饮食治疗组比较,心肌梗死发生风险降低39%,心血管死亡风险降低50%,卒中发生风险降低41%,全因死亡率降低36%。二甲双胍在降低任何糖尿病相关终点事件、全因死亡率、卒中发生率方面均优于磺脲类药物或胰岛素治疗。一项为期10年的随访研究表明,初始二甲双胍治疗可持续降低心肌梗死发生风险和死亡率,且低血糖发生风险小、不增加体质量[10]。二甲双胍由于其疗效、安全性、经济性及心血管良好获益,一直是治疗T2DM的一线药物。

本研究背景:

2008年12月,美国食品药品监督管理局发布强制性指导意见,要求所有降糖新药上市前必须进行心血管安全性评价。传统降糖药物虽能良好控制血糖,但心血管获益有限。近年来许多大型随机对照研究表明,新型降糖药物在有效控糖的同时可改善心血管结局。国内外指南根据最新心血管结局试验(CVOT)对2型糖尿病防治指南进行更新,新型降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)和胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RAs)在2型糖尿病伴心血管疾病患者中的治疗地位明显提升。

本研究要点:

既往降糖治疗方案常关注强化控糖而忽视了糖尿病患者心血管疾病发生风险。传统降糖药物可有效降糖,但大多缺乏心血管获益的临床证据。本文从降糖药物的心血管结局视角出发,介绍传统降糖药物和新型降糖药物在心血管结局方面的循证医学证据,旨在为临床制定优化、合理的降糖方案提供参考。

2017年发表在The Lancet Diabetes and Endocrinology上的一项随机、双盲、安慰剂对照试验分析了二甲双胍对T1DM患者心血管和代谢作用的影响,该试验纳入40岁以上至少存在1种心血管疾病危险因素的T1DM患者,随机给予二甲双胍(n=219)或安慰剂(n=209)治疗,结果显示在延迟动脉粥样硬化发展方面,二甲双胍并未延缓3年平均颈总动脉内膜中层厚度(common carotid artery intima-media thickness,CCA-IMT)的增加;但该试验次要结果显示,二甲双胍对改善T1DM患者心血管疾病危险因素〔如降低体质量、改善低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平及升高估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)〕的效果明显[11]。

一项纳入35项临床试验〔包括接受二甲双胍治疗(n=7 171)和安慰剂治疗(n=11 301)的T2DM患者〕的荟萃分析显示,与安慰剂治疗相比,二甲双胍治疗可显著降低心血管事件发生风险〔HR=0.79,95%CI(0.64,0.98)〕,且试验持续时间更长或年轻的患者获益更明显[12]。

2020年美国糖尿病协会(American Diabetes Association,ADA)发布的最新指南[13]仍保留了二甲双胍在T2DM药物治疗中的首选地位,但在新的临床证据的基础上增加了T2DM早期联合治疗的建议,即动脉硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)患者优先考虑使用具有心血管获益的药物。

尽管UKPDS 34研究随访6年时才发现二甲双胍治疗组和常规治疗组在心血管结局的曲线上出现差异,但现有的临床证据支持二甲双胍对糖尿病患者具有抗动脉粥样硬化作用并能降低T2MD患者不良心血管结局发生风险,因此二甲双胍仍是T2DM患者首选的降糖药物。

2.2 磺脲类和格列奈类药物

磺脲类药物通过与胰岛β细胞磺脲类受体1(sulfonylureas receotor-1,SUR1)结合致使细胞膜上三磷腺苷(ATP)敏感的K+通道关闭、电压门控的Ca2+通道打开、细胞内钙浓度增加而引起胰岛素释放。胰岛素促泌剂有导致低血糖及体质量增加的风险[14]。UKPDS[4]和ADVANCE研究[15]结果提示磺脲类药物具有微血管获益,但不排除这些获益与磺脲类药物整体降糖疗效有关。磺脲类药物与心血管事件的关系尚存在争议。1970年,UGDP研究提示,甲苯磺丁酰胺(第一代磺脲类药物)治疗组较安慰剂或胰岛素治疗组的心血管死亡风险增加[16,17]。但一项关于磺脲类药物心血管安全性的荟萃分析研究提示,T2DM患者采用磺脲类药物治疗增加了糖尿病全因死亡率和卒中发生风险,除其中5项研究结果提示磺脲类药物与DPP-4i比较心血管事件发生率增加外〔HR=1.85,95%CI(1.20,2.87)〕,其余研究中与安慰剂或其他口服降糖药物比较,磺脲类药物治疗的心血管不良事件发生率并无差异[18]。另一项纳入47项随机对照试验(randomized controlled trials,RCT)共包括37 650例患者的荟萃分析表明,第二代和第三代磺脲类药物与全因死亡率〔HR=1.12,95%CI(0.96,1.30)〕或心血管疾病死亡率〔HR=1.13,95%CI(0.87,1.42)〕均无关,与心肌梗死〔HR=0.92,95%CI(0.76,1.12)〕或卒中〔HR=1.16,95%CI(0.81,1.66)〕发生风险也无关[19]。总体上讲,第二、三代磺脲类药物如格列美脲在心血管安全性方面并未增加心血管疾病发生风险,但亦无明显获益。

格列奈类药物是一类短效促胰岛素分泌剂,主要通过与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体结合而刺激第一时相胰岛素分泌,进而有效地控制餐后血糖。关于格列奈类药物与心血管事件发生风险的研究较少。2010年一项发表在新英格兰杂志的RCT纳入了9 306例糖耐量异常患者,其比较了那格列奈和安慰剂及缬沙坦对糖尿病发生率和心血管事件发生风险的影响,结果显示,那格列奈治疗5年并未改善心血管事件预后或降低糖尿病发生率[20]。目前并无格列奈类药物治疗的糖尿病患者心血管获益的临床证据。

2.3 α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂可抑制胃肠道中α-葡萄糖苷酶,延迟碳水化合物吸收、降低餐后血糖。研究发现α-葡萄糖苷酶抑制剂可提高血浆胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)水平[21]、调节肠道菌群[22]。MeRIA是一项包括7项关于阿卡波糖治疗T2DM患者随机、安慰剂对照试验的荟萃分析,其纳入了2 180例T2DM患者(最短试验周期为52周),结果显示阿卡波糖可显著降低心肌梗死〔HR=0.36,95%CI(0.16,0.80)〕及心血管事件〔HR=0.65,95%CI(0.48,0.88)〕发生风险[23]。2017年发表的阿卡波糖心血管事件风险评估(ACE)研究[24]纳入了6 255例冠心病伴糖耐量受损的患者,经5年随访发现阿卡波糖治疗虽未降低其主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)发生风险,但新发糖尿病发生风险降低了18%。MARCH研究在中国新诊断的T2DM患者中比较了阿卡波糖(300 mg/d)或二甲双胍(1 500 mg/d)的治疗疗效和获益,结果显示阿卡波糖降糖化血红蛋白(HbA1c)疗效非劣效于二甲双胍[25],说明阿卡波糖作为降糖药物可使患者多重获益,可降低患者的体质量、改善脂质代谢和餐后胰岛素分泌,在增加GLP-1水平和降低胰高血糖素水平方面的疗效和二甲双胍相当。

综上,α-葡萄糖苷酶抑制剂对心血管结局的影响具有一定争议。ACE研究中阿卡波糖治疗未改善已有冠心病患者主要心血管事件发生风险,但关于阿卡波糖治疗T2DM患者的7项荟萃分析显示其对心血管事件有保护作用。不同结论可能与研究人群、种族、随访时间等因素有关,但鉴于α-葡萄糖苷酶抑制剂对心血管相关因素的有益影响及临床证据,其仍是中国新诊断T2DM患者初始治疗的合适选择之一。

2.4 TZD

TZD通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptors-γ,PPAR-γ),增加肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛素敏感性,从而降低血糖。TZD包括曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮,其中曲格列酮因严重肝毒性而退出市场。2007年多项荟萃分析指出罗格列酮会增加心肌梗死和心血管死亡的发生风险[26],导致其退出欧洲市场,美国限制使用。随后RECORD研究[27]重新评估了罗格列酮对糖尿病患者心血管结局的影响,证实罗格列酮会增加心力衰竭发生风险,但与增加心肌梗死发生风险无关。基于此,美国FDA于2009年取消了罗格列酮心血管风险的黑框警告。吡格列酮除激活PPAR-γ受体外,还可部分激活PPAR-α受体,因此表现出不同于罗格列酮的部分作用。PROactive研究[28]是一项评估吡格列酮对T2DM患者心血管事件影响的前瞻性RCT,其对5 238例T2DM患者给予吡格列酮(n=2 605)或安慰剂(n=2 633)治疗,平均观察时间为34.5个月,结果显示吡格列酮改善了有大血管危险因素的T2DM患者心血管结局。卒中后胰岛素抵抗干预研究表明,对同时出现卒中/短暂性脑缺血发作和胰岛素抵抗的非糖尿病患者给予吡格列酮代替安慰剂,可显著降低卒中和心肌梗死发生风险[29]。

TZD除降糖以外还具有多效性作用[30,31]。TZD可增加高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)水平,降低三酰甘油水平,同时促进低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)由小颗粒LDL向较大颗粒LDL转化,减少动脉粥样硬化发生风险[32]。同时,TZD还可降低炎性标志物如C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)等水平,延迟动脉粥样硬化的发生,对非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)具有改善作用。但TZD导致的水钠潴留会引起周围性水肿和体质量增加,加重T2DM患者心力衰竭发生风险和因心力衰竭住院风险。此外,PPAR-γ激动剂可降低骨矿物质密度(bone mineral density,BMD),增加骨折发生风险,且在女性中尤为明显[33]。故对于存在心力衰竭、骨质疏松、骨折发生风险的老年T2DM患者,TZD的选择需慎重。

2.5 胰岛素

胰岛素治疗完全改变了T1DM患者的病程,并有助于T2DM患者达到理想的血糖控制目标。关于胰岛素与心血管事件的关系,观察性研究和试验研究的结果可能有差异。最近的一项大型开放队列研究[34]纳入了469 688例T2DM患者(年龄25~84岁,接受胰岛素治疗的患者19 791例),结果显示胰岛素治疗可使全因死亡率增加47%,使心力衰竭发生风险增加32%,并使心血管疾病发生风险增加23%。但试验研究的结果却有不同。早年的UKPDS显示胰岛素治疗后糖尿病患者心血管疾病发生风险降低[4],在试验的10年随访期中,随机分组接受胰岛素治疗的T2DM患者微血管和大血管并发症减少、总体死亡风险下降[10]。不同的胰岛素剂型对心血管事件的影响也存在差异。针对长效胰岛素的心血管结局试验(CVOT)有两项RCT:ORIGIN研究[35]是在12 537例糖耐量异常或T2DM患者中进行甘精胰岛素治疗,中位随访时间为6.2年,结果显示主要心血管结局(非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡)与安慰剂比较无差异。DEVOTE试验[36]纳入了7 637例心血管疾病风险增加的T2DM患者,平均随访时间为1.99年,比较德谷胰岛素与甘精胰岛素的心血管安全性发现,德谷胰岛素3P-MACE(3 point-major adverse cardiovascular events,即心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性缺血性卒中)发生风险不高于甘精胰岛素〔HR=0.91,95%CI(0.78,1.06),非劣效P<0.001〕。观察性研究和RCT存在相互矛盾的原因,可能与接受胰岛素治疗的患者基线风险状况有关。观察性研究中胰岛素治疗患者可能大部分属于口服药物失效或处于糖尿病病程的晚期,该人群已有较高的并发症发生风险,同时,胰岛素治疗有较高的低血糖风险,这会使心血管事件发生风险增加。但总体上而言,长效胰岛素类似物对心血管结局是相对安全的。

3 新型降糖药物对心血管结局的影响3.1 DPP-4i

二肽基肽酶4(depteptidyl peptidase-4,DPP-4)是由DPP-4基因编码的水解蛋白,可降解活性GLP-1和肠促胰素;而DPP-4i可延迟这两种激素的降解,维持体内GLP-1和肠促胰素的生理性高浓度,促进葡萄糖依赖性胰岛素释放和抑制胰高血糖素分泌,从而降低血葡萄糖浓度。DPP-4i对体质量呈中性影响,引发低血糖的可能性小,且可改善脂质谱[37]。有文献报道DPP-4i可降低总胆固醇(total cholesterol,TC)和餐后三酰甘油,升高高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C),具有抗动脉粥样硬化作用。

关于DPP-4i与心血管安全性,目前有5项主要的临床研究:SAVO-TIMI 53研究[38]主要评估沙格列汀对T2DM患者心血管安全性的影响;EXAMINE试验[39]评价阿格列汀对T2DM患者心力衰竭发生风险和死亡率的影响;TECOS试验[40]评估西格列汀对T2DM患者心血管结局的影响;CARMELINA研究[41]评估利格列汀与安慰剂对有心血管高危因素的T2DM患者MACE的影响;CAROLINA试验[42]研究利格列汀与格列美脲对T2DM患者MACE的影响。以上5项试验的主要评价结果为3P-MACE,试验纳入已有心血管疾病或有心血管疾病高危因素的T2DM患者,平均年龄为61~66岁,基线HbA1c为7.2%~8.0%,随访时间为1.5~5.9年。SAVO-TIMI 53研究中16 492例伴心血管事件或心血管事件高风险的T2DM患者随机接受沙格列汀或安慰剂治疗,中位随访时间为2.1年,结果显示主要终点事件3P-MACE在沙格列汀治疗组较安慰剂无明显增多〔HR=1.00,95%CI(0.82,1.12)〕,但沙格列汀治疗组因心力衰竭住院风险较安慰剂治疗明显升高(沙格列汀和安慰剂:3.5%和2.8%,P=0.007),心力衰竭相关死亡率无增加[38]。EXAMINE试验中5 380例急性冠脉综合征伴T2DM患者随机接受阿格列汀或安慰剂治疗,结果显示阿格列汀治疗组心力衰竭发生率与安慰剂相当(P>0.05),但进一步分析时发现,基线已有心力衰竭迹象的患者接受阿格列汀治疗后增加了心力衰竭发生率〔HR=1.76,95%CI(1.07,2.90)〕[39]。说明对于基线已有心力衰竭或脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)水平较高的T2DM患者,DPP-4i如沙格列汀、阿格列汀可能会增加其因心力衰竭住院风险。但在TECOS试验[40]、CARMELINA研究[41]和CAROLINA试验[42]中未观察到T2DM患者因心力衰竭住院风险间的差异,提示西格列汀和利格列汀对因心力衰竭住院风险的影响可能为中性。CAROLINA试验是第一个和阳性药物比较的研究,通过进行利格列汀和格列美脲心血管安全性的非劣效性评价,平均随访时间为5.9年,结果显示主要终点事件——3P-MACE发生风险在利格列汀和格列美脲治疗患者中相当[42]。

以上5个试验均证实,虽然DDP-4i在减少糖尿病患者心血管事件方面并无获益,但其对心血管事件的影响是中性的,对大多数糖尿病患者而言,DPP-4i仍是安全、有效的选择。

3.2 GLP-1RAs

学者从口服葡萄糖耐量试验较静脉葡萄糖耐量试验可引起更多胰岛素分泌中发现了肠促胰素效应,并认识到肠道细胞分泌的肠促胰素〔包括GLP-1和胃抑制性多肽(gastric inhibitory ploypeptide,GIP)〕的作用。在T2DM患者中,肠促胰素分泌减少或降解相对增加,可导致肠促胰素效应减弱。GLP-1RAs具有模拟内源性GLP-1的效果,可在外周组织中发挥多重作用。GLP-1受体广泛分布于全身,包括胰岛细胞、中枢和外周神经系统、心脏、肾脏及肺。GLP-1RAs可引起葡萄糖依赖性促胰岛素分泌增加和抑制胰高血糖素分泌,同时促进β细胞增殖并阻止其凋亡,对血糖具有重要调节作用。除此之外,GLP-1RAs还可调节胃肠蠕动,减缓胃排空,抑制摄食中枢、减少食物摄入,降低体质量,并对脂质代谢具有调节作用[43]。多项基础及临床研究证实GLP-1RAs在改善血压、调节内皮功能、减少动脉粥样硬化和心肌缺血及炎性反应方面具有有益作用[44]。

关于GLP-1RAs与心血管安全性,目前主要有7项随机对照研究,是由3 182~14 752例患者组成的大型试验,平均年龄为54~66岁,基线HbA1c为7.3%~8.8%,平均随访时间为1.3~5.6年,主要结局为3P-MACE。ELIXA试验[45]对急性冠脉综合征患者采用利司那肽治疗,平均随访时间为2.1年;EXSCEL试验[46]对既往有或无心血管事件的T2DM患者采用艾塞那肽治疗,平均随访时间为3.2年;以上2个试验证实利司那肽及艾塞那肽的3P-MACE发生风险与安慰剂比较虽无增加,亦未表现出心血管获益。SUSTAIN-6试验[47]结果显示,在已确诊心血管疾病、慢性心力衰竭或有心血管疾病高风险的T2DM患者中,司美格鲁肽的3P-MACE发生风险较安慰剂降低26%〔HR=0.74,95%CI(0.58,0.95)〕。此外,LEADER试验[48]肯定了利拉鲁肽在有心血管疾病或心血管疾病高风险的T2DM患者中的心血管获益,心血管死亡风险和全因死亡风险明显降低;同时,Harmony Outcomes研究[49]观察了阿必鲁肽治疗患心血管疾病的T2DM患者时首次发生心血管死亡、心肌梗死或卒中的主要复合终点,结果显示阿必鲁肽具有心血管获益,3P-MACE发生风险降低22%〔HR=0.78,95%CI(0.68,0.90)〕。REWIND研究[50]招募了血糖控制较好的低风险T2DM患者(基线HbA1c为7.3%),评价了度拉糖肽对患者心血管转归的影响,结果显示度拉糖肽的3P-MACE发生风险较安慰剂降低12%〔HR=0.88,95%CI(0.79,0.99)〕,具有心血管获益。最近的PIONEER研究[51]纳入了3 182例T2DM患者,其中85%有心血管疾病病史,口服司美格鲁肽治疗并随访1.3年后,主要终点事件3P-MACE与安慰剂治疗相比具有非劣效性,心血管相关死亡降低51%〔HR=0.49,95%CI(0.27,0.92)〕,全因死亡率下降49%〔HR=0.51,95%CI(0.31,0.84)〕。迄今为止,利拉鲁肽、司美格鲁肽、阿必鲁肽和度拉糖肽在降低3P-MACE方面优于安慰剂,具有明显的心血管获益。

GLP-1RAs心血管获益的机制尚不清楚,除了调节血糖、减轻体质量、降低血压、调节脂质代谢等临床效应,GLP-1RAs抗动脉粥样硬化的作用还可能与改善内皮功能障碍、抗炎[52]等积极作用相关。在上述7个试验中,患者平均体质量减轻0.7~4.3 kg,其中SUSTAIN-6试验中司美格鲁肽治疗组体质量下降最大(1.0 mg剂量组平均减少4.3 kg,0.5 mg剂量组平均减少2.9 kg)[47]。同时,几项研究发现GLP-1RAs如司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽治疗较安慰剂组肾脏不良事件发生率减少;但也有研究显示GLP-1RAs治疗增加了糖尿病视网膜病变的发生率[53],其中一个可能的解释是与血糖快速下降有关(SUSTAN-6试验)。但一项大型荟萃分析提示,迄今为止有关GLP-1RAs的试验并未显示其可导致糖尿病视网膜病变发生风险增加[54],对心力衰竭也无负性影响。

此外尚不清楚的是,DPP-4i生理性升高GLP-1浓度但并未表现出GLP-1RAs类似的心血管获益。关于GLP-1RAs和DPP-4i对心血管事件影响差异的解释是DPP-4i还增强了其他肽,包括基质细胞衍生因子1(stromal cell derived factor-1,SDF-1),这些肽可能具有不良心血管效应,如心脏炎症、纤维化,心肌不良重塑和心力衰竭发生风险增加等[55]。

3.3 SGLT-2i

钠-葡萄糖共转运蛋白是位于肾脏近端小管顶膜上的膜蛋白。钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter-2,SGLT-2 )分布在肾脏近曲小管S1段,是具有低亲和力、高转运能力的转运蛋白,在肾脏葡萄糖重吸收中起主导作用,肾小球滤过液中90%的葡萄糖由SGLT-2重吸收,其余10%由钠-葡萄糖共转运蛋白1(sodium-glucose co-transporter-1,SGLT-1)完成。SGLT-2i可以高选择性地阻断近曲小管SGLT-2对葡萄糖的转运和重吸收,并通过尿排出多余的葡萄糖(70~100 g/d),从而达到降低血糖的目的。SGLT-2i降糖作用呈葡萄糖依赖性,导致低血糖的风险较低。由于SGLT-2i会导致尿糖排泄及渗透性利尿作用,临床试验中可观察到体质量下降和血压降低,其中收缩压的降低幅度更显著。同时,近期临床试验证据显示SGLT-2i治疗对T2DM患者具有明确的心血管获益,心血管死亡及因心力衰竭住院风险明显降低[56,57,58,59]。

关于SGLT-2i对心血管事件的影响近期有3项主要的RCT:EMPA-REG研究[56]评估恩格列净对T2DM患者心血管事件发生风险;CANVAS研究[57,58]评估卡格列净对T2DM患者心血管和肾脏事件的影响;DECLARE-TIMI 58研究[59]评估达格列净对T2DM患者心血管事件和心力衰竭的影响。上述研究纳入7 020~17 160例患者,平均随访时间为2.4~4.2年,3项研究均证实SGLT-2i较安慰剂更具有心血管安全性。EMPA-REG研究中恩格列净组心血管死亡发生风险或因心力衰竭住院风险降低34%,全因死亡风险降低32%,非致死性心肌梗死和非致死性卒中发生风险与安慰剂组比较无明显差异[56]。CANVAS研究显示卡格列净治疗后患者心血管复合终点事件——3P-MACE发生风险降低14%,且因心力衰竭住院风险降低35%,亚组分析中有心力衰竭病史的患者心血管死亡或因心力衰竭住院较无心力衰竭的患者获益更大,同时肾脏复合终点事件发生风险下降40%[57,58]。DECLARE -TIMI 58研究是迄今为止规模最大(17 160例)、随访时间最长(平均4.2年)、唯一纳入中国人群的使用SGLT-2i观察心血管结局的RCT,该研究纳入的患者约60%合并心血管危险因素,结果显示达格列净减少了T2DM患者因心力衰竭住院或心血管死亡的复合终点[59];虽然达格列净组与安慰剂组3P-MACE发生情况比较无差异,但亚组分析结果显示,达格列净治疗明显降低了既往有心肌梗死的T2DM患者3P-MACE发生率(16%)、射血分数降低(<45%)的心力衰竭患者的因心力衰竭住院或心血管死亡复合风险〔HR=0.62,95%CI(0.45,0.86)〕、全因死亡风险〔HR=0.59,95%CI(0.40,0.88)〕[60,61]。另外,DAPA-HF试验[62]评估达格列净对糖尿病、糖耐量异常或正常人群心力衰竭转归的影响,结果显示达格列净可降低3P-MACE发生风险、因心力衰竭住院风险;CREDENCE试验[63]评估T2DM患者卡格列净治疗后的肾脏转归,3P-MACE作为评估的次要终点,其发生风险有所降低〔HR=0.80,95%CI(0.67,0.95)〕。上述5项RCT均证实了SGLT-2i在心血管系统疾病方面的获益,同时可减少因心力衰竭住院率,还对肾脏具有保护作用。

综上,SGLT-2i心血管获益的机制可能为多方面的,除了降糖、控制体质量、降低血压、降尿酸等心血管疾病危险因素的改善外,SGLT-2i抗动脉粥样硬化作用还与抗炎、减少机体氧化应激以及降低左心室负荷、减轻心脏纤维化、改善心肌能量代谢、减少心肌缺氧或再灌注损伤有关[64]。SGLT-2i明确的不良反应为泌尿生殖系统感染。CANVAS试验中发现卡格列净治疗组截肢和骨折发生风险较安慰剂组升高[58],但随后的CREDENCE试验结果显示卡格列净与截肢或骨折发生风险无关[63],其他SGLT-2i亦未观察到截肢和骨折发生风险增加。但临床治疗中,对有足部活动性病变的T2DM患者使用部分SGLT-2i应慎重。SGLT-2i其他罕见不良反应包括酮症酸中毒,从国外资料来看,胰岛功能较差的T1DM患者(特别是自身免疫性糖尿病)接受SGLT-2i后更易发生酮症酸中毒[65],故临床使用SGLT-2i应严格掌握适应证。目前SGLT-2i已在中国获批用于T2DM患者,对胰岛功能较差的消瘦T2DM患者使用时亦需警惕药物不良反应。

4 小结与展望

心血管疾病是导致成年T2DM患者死亡的主要原因,目前糖尿病的治疗目的不限于单纯降糖,还要兼顾心血管获益。近年来一系列大型临床研究结果显示,一些新型降糖药物除有明确的降糖作用外,还具有明确心血管获益。因此,掌握不同降糖药物对心血管结局的影响对合理选择降糖药物具有重要意义。临床实践中,二甲双胍具有良好的降糖疗效、不增加低血糖发生风险、经济负担低、良好的药物可及性、具有多种降糖作用之外的潜在益处等优点,目前仍然是一线治疗药物。一系列有关心血管结局事件的研究证明GLP-1RAs和SGLT-2i除降糖作用外还具有心血管获益和肾脏获益。2020年ADA指南[13]推荐二甲双胍作为T2DM患者一线用药,T2DM合并ASCVD或心血管风险极高危的患者联合使用SGLT-2i或GLP-1RAs,有心力衰竭或肾脏疾病的患者使用SGLT-2i。磺脲类药物、TZD由于缺乏明确的心血管获益,在合并心血管危险因素的T2DM患者中使用情况有所下降。

目前已跨入T2DM药物治疗的新时代,药物治疗应优先考虑疾病对多器官、系统的影响。各类降糖药物有其特有的降糖机制,新型降糖药物有利于纠正多种糖尿病病理生理机制,具有较好疗效和安全性。临床中医务工作者应根据患者个体需求,综合考虑疗效、安全性、卫生经济学等因素,优先选择具有心血管和肾脏获益证据的降糖药物,为患者提供更科学、个体化、优化的降糖方案。

本文无利益冲突。

参考文献 略


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关键词:
药物治疗,心力衰竭,二甲双胍,心血管,糖尿病,胰岛素,降糖

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