工程化红细胞：细胞疗法的下一个春天？

图1 红细胞疗法

红细胞疗法也并不是新兴事物，也有一段漫长的发展历程。早期的红细胞疗法主要用于药物载体的研究。

图2 基于红细胞的药物传递载体⁽²⁾

我们知道，成熟的红细胞无细胞核，也就是没有遗传物质，既而无法自我复制，加载药物后也不会出现畸变。

并且在体内存活时间不超过4个月，即可被机体清除掉，是非常理想的载药（抗肿瘤药物、抗病毒药物、代谢酶及疫苗）工具。

近年来，随着干细胞、基因编辑等技术的迅猛发展，干细胞工程化改造的红细胞疗法（Red-Cell Therapeutics，RCT）开始走进人们的视野。

特别是2018年， 作为RCT技术的首创者，Rubius Therapeutics（NASDAQ：RUBY）成功以 2.77 亿美元 IPO上市，将红细胞疗法带入发展的快车道。

图3 RED PLATFORM平台⁽³⁾

Rubius Therapeutics成立于2014年，总部位于美国·马萨诸塞州。成立伊始就专注于工程化红细胞疗法，其核心技术为公司独创的RED PLATFORM®平台。

主要是从单个O型血的志愿者体内收集CD34+造血干细胞，通过病毒载体转染等技术对细胞进行基因改造，之后对细胞进行增殖和定向分化，使其分化为成熟的无核红细胞，最终形成细胞治疗产品。

初看起来好像与CAR-T技术有相似之处，实则不然。

RCT疗法可以根据患者的疾病类型，在体外通过基因技术改造该患者的干细胞，使其能够表达针对该疾病的“药物蛋白”，进一步诱导干细胞转变成为无细胞核的红细胞，从而有效避免回输患者体内时的异体排斥现象，相较于其他药物载体，红细胞本身在体内能够停留时间长达4个月，且能被机体清除，应用的局限性相对较低，前景更加广阔。

图4  RED PLATFORM®平台⁽⁴⁾

其公司在研的用于实体瘤的RTX-240，是通过该平台制备的可以共表达免疫刺激单元4-1BB配体和IL-15的红细胞疗法。

如图4所示，4-1BBL与NK细胞、CD4和CD8 T细胞的增殖和活化紧密相关。IL-15TP（IL-15和IL-15受体α的融合体）在CD8 T细胞和NK细胞之间起到桥接作用。

从机理上来看，Rubius在研的抗肿瘤产品RTX-240，不仅可以激活患者体内的适应性免疫应答，也能激活体内的先天性免疫应答，从而产生较强的抗肿瘤效果。在早期的动物实验中，也验证了这一点。

目前已经人体进行实体瘤和成人AML适应症的临床试验（NCT04372706），初步试验数据不错，且在转移性葡萄膜黑色素瘤这种难搞的冷肿瘤上看到效果，且安全性较好，令人期待更多样本量的数据。

除了Rubius Therapeutics，国外还有不少企业布局红细胞疗法，如Plasticell 、EryDel、Erytech、Anokion SA等。

参考文献：