工程化红细胞:细胞疗法的下一个春天?

2021
04/29

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BiG生物创新社
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已经有不少企业在研究红细胞疗法,并尝试在肿瘤领域的应用探索,初步效果良好。

— 前言 —  

 

CAR-T国内产业化在即,但仍面临很多应用局限⁽¹⁾。升级改造也势在必行,不少机构开始尝试CAR-B、CAR-NK等细胞疗法应用的可能。

除了T细胞、B细胞、NK细胞,是否可以利用工程化改造的方式,将目光放到红细胞上?


毕竟,红细胞作为血液中数量最多的一种血细胞,具有天然的生物相容性、低免疫原性、高通量的负载等特点,理论上应该具有更广阔的应用前景。


查阅相关报道发现,已经有不少企业在研究红细胞疗法,并尝试在肿瘤领域的应用探索,初步效果良好。

 

图1 红细胞疗法


从药物载体到RCT技术  

红细胞疗法也并不是新兴事物,也有一段漫长的发展历程。早期的红细胞疗法主要用于药物载体的研究。


图2 基于红细胞的药物传递载体⁽²⁾


我们知道,成熟的红细胞无细胞核,也就是没有遗传物质,既而无法自我复制,加载药物后也不会出现畸变。


并且在体内存活时间不超过4个月,即可被机体清除掉,是非常理想的载药(抗肿瘤药物、抗病毒药物、代谢酶及疫苗)工具。


近年来,随着干细胞、基因编辑等技术的迅猛发展,干细胞工程化改造的红细胞疗法(Red-Cell Therapeutics,RCT)开始走进人们的视野。



特别是2018年, 作为RCT技术的首创者,Rubius Therapeutics(NASDAQ:RUBY)成功以 2.77 亿美元 IPO上市,将红细胞疗法带入发展的快车道。


图3 RED PLATFORM平台⁽³⁾


Rubius Therapeutics成立于2014年,总部位于美国·马萨诸塞州。成立伊始就专注于工程化红细胞疗法,其核心技术为公司独创的RED PLATFORM®平台。


主要是从单个O型血的志愿者体内收集CD34+造血干细胞,通过病毒载体转染等技术对细胞进行基因改造,之后对细胞进行增殖和定向分化,使其分化为成熟的无核红细胞,最终形成细胞治疗产品。


初看起来好像与CAR-T技术有相似之处,实则不然。


RCT疗法可以根据患者的疾病类型,在体外通过基因技术改造该患者的干细胞,使其能够表达针对该疾病的“药物蛋白”,进一步诱导干细胞转变成为无细胞核的红细胞,从而有效避免回输患者体内时的异体排斥现象,相较于其他药物载体,红细胞本身在体内能够停留时间长达4个月,且能被机体清除,应用的局限性相对较低,前景更加广阔。


图4  RED PLATFORM®平台⁽⁴⁾


其公司在研的用于实体瘤的RTX-240,是通过该平台制备的可以共表达免疫刺激单元4-1BB配体和IL-15的红细胞疗法。


如图4所示,4-1BBL与NK细胞、CD4和CD8 T细胞的增殖和活化紧密相关。IL-15TP(IL-15和IL-15受体α的融合体)在CD8 T细胞和NK细胞之间起到桥接作用。


从机理上来看,Rubius在研的抗肿瘤产品RTX-240,不仅可以激活患者体内的适应性免疫应答,也能激活体内的先天性免疫应答,从而产生较强的抗肿瘤效果。在早期的动物实验中,也验证了这一点。


目前已经人体进行实体瘤和成人AML适应症的临床试验(NCT04372706),初步试验数据不错,且在转移性葡萄膜黑色素瘤这种难搞的冷肿瘤上看到效果,且安全性较好,令人期待更多样本量的数据。


除了Rubius Therapeutics,国外还有不少企业布局红细胞疗法,如Plasticell 、EryDel、Erytech、Anokion SA等。

 

参考文献:

[1] Sterner and Sterner Blood Cancer Journal (2021) 11:69.
[2] C.H. Villa et al. / Advanced Drug Delivery Reviews 106 (2016) 88–103.
[3] ASGCT 2020 Poster # 321
[4] SITC 2020 Poster # 144
[5] 西湖生物官网



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关键词:
红细胞,工程化,RCT,干细胞,疗法,药物,肿瘤,技术

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