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清华北大合作揭示一种新的细胞死亡途径，为中风治疗带来新靶点

2021
04/29
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生物世界
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这些发现为治疗缺血性损伤提供了新的药物治疗靶标，还需要进一步深入了解这种新的细胞死亡途径，以及可进行这类干预方式的窗口时间，鉴于人类缺血性损伤的复杂性，靶向此途径最好与当前疗法结合，以改善治疗效果。

撰文 | 王聪
编辑 | nagashi
排版 | 水成文

法尼基焦磷酸 （Farnesyl Pyrophosphate，简称FPP） ，是存在于甲羟戊酸途径中的一个中间产物，用于在生物体内生物合成萜、类萜与甾醇，有助于蛋白质合成、能量产生和细胞膜构建等等，因此通常被认为是无害的分子。

2021年4月26日，清华大学生命学院 刘万里 、 张永辉 、北京大学神经科学研究所 张勇 作为共同通讯作者，在 PLOS Biology 期刊发表了题为： Farnesyl pyrophosphate is a new danger signal inducing acute cell death 的研究论文。

该研究发现，正常细胞代谢中的重要中间体 法尼基焦磷酸 （ FPP ） 也是引发细胞死亡的诱因 ，该发现可能有助于更好地了解中风引起的损伤，并为开发中风治疗药物提供了有潜力的靶点。


法尼基焦磷酸（FPP）通常以很低的浓度存在于微环境中，不会触发细胞死亡，但可能会在缺血性中风期间发生变化，因为已知甲羟戊酸途径在神经元中高度活跃，并且神经元可以在应激性坏死中迅速释放其细胞内物质，导致微环境中许多其他稀有生物分子的水平升高。

在寻找免疫细胞功能调节剂的过程中，作者意外地发现，当法尼基焦磷酸（FPP）以高浓度存在于细胞外时，会导致细胞迅速而广泛地死亡。 FPP带有高电荷的磷酸根和长的疏水烃尾，并且通过依次改变两者发挥对细胞的致死作用，这表明FPP可能与某些互补受体发生特异性相互作用。

研究团队还发现，胞外钙的消耗阻止了FPP的致死作用， 通过敲除多种阳离子通道，研究小组发现一种叫做TRPM2的钙离子通道在一定程度上促进了FPP诱导的细胞死亡。 通过抑制剂阻断FPP诱导的TRPM2通道的打开，能够抑制FPP诱导的细胞死亡。

论文作者发现，在小鼠缺血性损伤模型中，FPP的浓度会升高，并且预先使用钙通道抑制剂可以减轻损伤程度。 此外，通过抑制剂抑制FPP代谢产生，也减轻了损伤程度。


这些结果表明，通过抑制TRPM2，减少钙流入或靶向其代谢合成途径，或阻断FPP的作用，可能是减轻中风损害的新方法。


最后，论文的通讯作者刘万里表示，这些发现为治疗缺血性损伤提供了新的药物治疗靶标，还需要进一步深入了解这种新的细胞死亡途径，以及可进行这类干预方式的窗口时间，鉴于人类缺血性损伤的复杂性，靶向此途径最好与当前疗法结合，以改善治疗效果。

论文链接：
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001134


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关键词:
缺血性损伤,靶点,细胞,中风,治疗

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