基因药物系列（三）——溶瘤病毒（上）

作者：药链圈

基因药物通常由含工程化基因构建体的载体或递送系统组成,其活性成分可为DNA､RNA､基因改造的病毒､细菌或细胞,通过将外源基因导入靶细胞或组织,替代､补偿､阻断､修正特定基因,以达到治疗和预防疾病的目的。基因药物是当今最前沿的药物开发领域之一，在治疗遗传病、癌症、糖尿病，预防传染病等方面正不断取得突破性进展，主要包括遗传病治疗病毒、溶瘤病毒、基因编辑药物、mRNA药物、小核酸药物等，本文将重点对溶瘤病毒进行介绍。图：主要基因药物类型

01.癌症患者感染新冠病毒后肿瘤神奇消失

去年新冠肺炎大流行期间，一篇发表在British Journal of Haematology的文章引起人们关注，一名晚期癌症患者在感染新冠肺炎后，肿瘤几乎消失。这名患者是一位61岁的男子，他患有严重的肾病，在肾移植失败后他需要长期进行血液透析，并接受了长达三年的免疫治疗。前不久因为体重减轻和淋巴结肿大他住院接受治疗，随后被诊断为晚期非霍奇金淋巴瘤。祸不单行，确诊癌症后他又因为呼吸困难而入院，这次被确诊为新冠肺炎。住院11天后患者症状得到缓解，随后出院在家休养，这期间他没有使用皮质类固醇药物或免疫化疗。奇迹就在第四个月的时候发生了，当他入院复查时，经PET/CT扫描显示大部分肿瘤消失了，与肿瘤相关的标志物也减少了90%以上。研究人员推测新冠病毒在这一过程中起到了作用，杀死了肿瘤细胞的同时激活了患者全身的免疫反应最终导致肿瘤几乎被全部清除。图：ASO作用原理 资料来源：BJH官网

02.从发现病毒能够抗癌到第一款溶瘤病毒上市经历了100年

上文中提到的癌症患者感染新冠病毒后肿瘤消失的现象并不是人类第一次发现病毒可以治疗癌症。早在1904年，《The Lancet》报道一位患有慢性白血病的妇女在一次流感病毒感染后，出现了病变的白细胞数减少、病情意外好转的现象；1912年，意大利医生Depace发现宫颈癌患者接种减毒狂犬疫苗后肿瘤自发地消退、缩小；1950s，人们开始利用变异后的天然弱毒病毒株对癌细胞进行治疗研究，主要利用西尼罗河病毒和腺病毒；1970s，水痘病毒、麻疹病毒开始进入研究历程；1991年，人类首次对溶瘤病毒进行基因改造使溶瘤病毒治疗肿瘤成为可能；2006年，CFDA批准了上海三维生物技术有限公司的重组人5型腺病毒注射液上市，这款产品采用瘤内注射，用于治疗晚期鼻咽癌；2011年德国科学家Jean Rommelaere第一次在文章中将溶瘤病毒疗法称作肿瘤免疫疗法，目前溶瘤病毒疗法已成为肿瘤免疫治疗的重要分支。2015年，FDA批准溶瘤病毒产品Imlygic （T-Vec）上市，该药物通过瘤内注射的方式治疗黑色素瘤。

03.溶瘤病毒治疗原理和面临挑战

溶瘤病毒主要通过两种原理杀伤肿瘤细胞，一是激发机体的免疫反应：通过抗原（病毒自身和肿瘤）激活机体的天然免疫和继发性免疫反应，杀死肿瘤；二是裂解肿瘤细胞：通过选择性的在肿瘤细胞中大量复制，使肿瘤细胞裂解死亡。溶瘤病毒感染后，癌细胞会发起由内质网（ER）和遗传毒性应激组成的抗病毒反应。这种反应导致活性氧（ROS）的上调和抗病毒细胞因子产生的开始。ROS和细胞因子，特别是I型干扰素（IFN），从被感染的癌细胞中释放出来并刺激免疫细胞（抗原呈递细胞，CD8 + T细胞和自然杀伤（NK）细胞）。随后，溶瘤病毒引起溶瘤，释放病毒后代，病原体相关分子模式（PAMP），危险相关分子模式信号（DAMPs）和肿瘤相关抗原（TAA），包括新抗原。病毒后代的释放传播了溶瘤病毒的感染。PAMP（由病毒颗粒组成）和DAMP（由宿主细胞蛋白组成）通过触发诸如Toll样受体（TLR）的激活受体来刺激免疫系统。在由此产生的免疫刺激环境中，TAA和新抗原被抗原呈递细胞释放并吸收。这些事件共同导致针对病毒感染的癌细胞的免疫反应的产生，以及针对未感染癌细胞上展示的TAA /新抗原的从头免疫反应。

图：溶瘤病毒溶瘤原理 资料来源：公开资料整理

目前已经上市的两款溶瘤病毒产品，市场表现一直不尽如人意，主要在于该技术还存一些挑战。一是因为病毒是外源性物质，注射后易被人体的免疫系统清除，使其不能发挥作用；二是病毒的稳定性一般：病毒进入人体会不断的复制，经过几代复制之后发生可能突变导致无效；三是瘤内注射的给药方式限制了治疗范围，较小的肿瘤不容易清除。四是病毒本身的潜在风险，是否会与体细胞存在基因整合，以及是否会引起细胞因子风暴等；五是生产工艺和运输环节存在挑战，生产出“实心”的病毒颗粒，纯化去除“空心”的病毒颗粒，在生产工艺上有很高的技术难度，而且病毒运输一般需要超低温度。

04.单独用药效果平平，联合用药临床数据表现惊艳

临床研究表明免疫检查点抑制剂（ICB）在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)水平高、突变负担高以及PD-L1表达增加的肿瘤中，益处最大，也就是抗癌作用最强。这些响应性肿瘤被称为免疫学上的“热肿瘤”；与之相对的是缺乏响应的“冷肿瘤”。

图：冷热肿瘤的定义 资料来源：Nature Reviews Drug Discovery

从上市的几款溶瘤病毒产品看，其最“突出”的能力是可以将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，增强肿瘤微环境的免疫原性，引发广泛地肿瘤免疫反应。这种能力使得溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂联合用药时表现出惊艳的效果。

安柯瑞上市以来，由于无颠覆性疗效、适应症限制、医院普及率低等原因，销量平平，2012年至2014年，销量增长为负增长，销量逐年下降，2015年之后，由于溶瘤病毒联合其他药物治疗肿瘤的疗效被发现，安柯瑞的销量迅速增加，2018年后国产PD-1相继上市，溶瘤病毒联合免疫检查点的临床治疗数据引起了越来越多的关注，上海医药（上海三维的母公司）于2019启动了安柯瑞的再上市计划，希望重新开拓这款产品的市场。目前公司已与上海八家三甲医院共同合作开展的安柯瑞上市后临床再评价研究工作，积极拓展新适应症，与天津医科大学第二附属医院联合开展的安柯瑞联合

PD-1抗体治疗晚期实体瘤的临床研究也已获得伦理批件。

作为FDA批准的首个溶瘤病毒产品，Imlygic的效用并不十分明显，在临床测试中，Imlygic将黑色素瘤患者的生命延长了4.4个月。2017 年国际著名期刊《Cell》刊登了 PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒T-Vec联合治疗黑色素瘤患者的一项重磅临床数据，数据显示该联合治疗使得这类患者的应答率提升至 62%，并且比单独使用 Keytruda 或 T-VEC 治疗的预期缓解率有显著提升。另一项2期临床研究也表明病毒Imlygic联合Ipilimumab（伊匹单抗）和单独使用Ipilimumab（伊匹单抗）单独治疗黑色素瘤对比，联合用药可以显著提高治疗效果。

除了和免疫检查点抑制剂联合用药外，与CAR-T、放化疗、小分子靶向药的联合治疗也成为企业关注的重点，相关临床试验也都取得了不错的效果。

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