慢乙肝患者核苷治疗难停药，长期巩固治疗是必须！

编者按：我国核苷（NA）经治患者群体较大，患者都期望能安全停药，然而NA治疗的慢乙肝患者HBsAg清除率极低且复发风险极高，因此很多专家并不建议NA治疗后停药，认为应该长期服用。我国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐意见指出：HBeAg阳性CHB患者采用ETV、TDF或TAF治疗时，治疗1年若HBV DNA低于检测下限、ALT复常和HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变，可考虑停药，延长疗程可减少复发。HBeAg 阴性CHB 患者采用ETV、TDF 或TAF治疗时，建议HBsAg消失且HBV DNA检测不到后停药随访。可以发现NA停药的难度大，但诉求仍然强烈，也成为了慢乙肝研究的热点问题。

最近山东大学第二医院王磊教授和杨保华教授研究团队发表的一项回顾性分析结果显示：HBeAg阳性慢乙肝患者通过NA治疗即便获得HBeAg血清学转换，也需长期的巩固治疗才是安全可行的，临床实践中应至少巩固治疗3年。

研究方法

本研究的数据来源于20年前的一项前瞻性、观察性队列研究，对其进行了回顾性分析。此队列为2001年12月至2020年1月期间就诊于山东大学第二医院并通过NA治疗后停药的HBeAg阳性慢乙肝患者。一部分患者在治疗的最初6个月接受与普通干扰素α（IFNα）或聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的联合治疗。

病毒学复发是本研究的主要疗效指标，定义为血清HBV DNA > 104拷贝/mL（至少2周后再进行一次检测确认）。持续病毒学应答（SVR）定义为随访期间HBV DNA检测不到、ALT水平正常。倾向评分匹配分析平衡不同巩固治疗时间的HBeAg阳性慢乙肝患者的基线特征。

研究结果

NA治疗获得HBeAg血清学转换后停药复发率仍然高

共纳入190例HBeAg阳性慢乙肝患者，均获得HBeAg血清学转换。随访期间54例患者复发，1年、3年、5年和10年的累积复发率分别为19.5%、24.1%、27.2%和32.1%。40.7%（22例）在NA停药后的前3个月内复发， 61.1%（33例）在停药后前6个月内复发。

NA治疗获得HBeAg血清学转换后应至少巩固治疗3年

PSM后，与巩固治疗 < 36个月的患者相比，巩固治疗 ≥ 36个月的患者的累积复发率显著降低（52.8% vs. 29.3%，10年，P = 0.012）。

肝霖君有话说

我们知道NA治疗HBeAg阳性患者的HBeAg血清学转换率较低，而该研究显示NA治疗后即便获得HBeAg血清学转换，也需至少巩固治疗3年才能降低复发风险。我们看到该研究中，尽管巩固治疗3年，患者10年的累计复发率仍高达29.3%（且仅计算了HBV DNA > 104拷贝/mL的患者）。更重要的是本研究中一部分患者在治疗前6个月还联合了干扰素α治疗，单纯NA治疗后停药的复发率比该研究更高。另外还发现停药时HBsAg水平低于100 IU/mL的患者复发率更低。追求HBsAg清除才是降低复发率和远期不良结局的最佳选择。因此NA治疗的患者应该适时联合PEG IFNα治疗来追求临床治愈，从而达到安全停药的目的。

参考文献：

Li T, Liang Y, Zhang M, et al. Nucleos(t)ide analogues consolidation therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients: Three years should be preferred[J]. Hepatol Res, 2021.

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