干细胞移植治疗糖尿病神经源性膀胱研究进展

糖尿病神经源性膀胱是糖尿病常见的泌尿系统并发症之一。中老年糖尿病患者中神经源性膀胱的发病率在80%以上，主要与糖尿病自主神经病变有关。

近年来，应用骨髓间充质干细胞（BMSCs）治疗糖尿病神经源性膀胱，可干预疾病的自然病理生理过程，逆转病情进展， 恢复部分膀胱功能。

糖尿病神经源性膀胱是由于神经功能障碍或内部及外部创伤导致的膀胱功能异常。相关神经通路的任何病变或创伤都可能导致神经源性膀胱。糖尿病长期控制不良可能导致自主神经和周围神经病变及神经传导受损，引起膀胱组织和功能代偿失调，造成逼尿肌收缩力降低及排尿障碍。

临床表现为

膀胱过度活动症、排尿困难及尿潴留等下尿路症状。糖尿病神经源性膀胱早期病理组织改变主要为高血糖 所致的周围神经病变，表现为代谢紊乱、神经细胞变形、胆碱 活性降低等，后期多出现膀胱收缩乏力。

BMSCs的生物学特征

干细胞移植治疗糖尿病神经源性膀胱是恢复受损泌尿系统功能的有效手段之一。

研究发现，BMSCs可分化为胰岛素样细胞，替代胰岛β细胞发挥降血糖，减少并发症的潜力。利用BMSCs分化为胰岛素样细胞，联合高压氧治疗2型糖尿病，可改善胰岛功能，减少外源性胰岛素用量。

BMSCs易于在体外分离和扩增，培育周期短，免疫原性较弱， 免疫排斥反应少。由于其旁分泌和免疫调节功能，可迁移至受损组织部位，并在某些因素的诱导下分化成组织中的特定细胞类型，以重建局部微环境。

此外，BMSCs 具有分化为尿道上皮、神经纤维和平滑肌细胞的良好潜力，提示细胞疗法可能用于治疗膀胱功能障碍。

BMSCs对糖尿病神经性膀胱的治疗作用

BMSCs移植治疗糖尿病神经源性膀胱，在动物模型和临床随机对照试验中已被证明。采用BMSCs治疗能够改善糖尿病泌尿系统并发症的严重程度，控制病情发展及恢复膀胱功能[1]。

BMSCs分化成膀胱平滑肌细胞和尿道上皮细胞，为治疗糖尿病神经源性膀胱提供了可能性。试验中，通过静脉或经尿道途径给药的BMSCs可增加膀胱中弹性蛋白含量，促进排尿功能改善[2]。

在体外诱导作用下，BMSCs可分化为有收缩功能的平滑肌细胞， 给予5羟色胺可进一步增强其分化的潜能。同样的，采用体外非接触式共培养模型，将 BMSCs接种在尿路上皮细胞培养液， 经添加表皮生长因子，可诱导表达特异性标志物角蛋白 AE1/ AE3 的尿路上皮细胞[3]。

用BMSCs治疗后，平滑肌肌动蛋白和平滑肌蛋白的表达水平很高，这些结构蛋白与肌肉组织的再生有关。尽管 BMSCs具有分化为平滑肌细胞的能力，但其主要机制可能是旁分泌活性，减少细胞凋亡并保留“尿路上皮毛细 血管网”[4-5]。BMSCs具有成肌分化潜能，采用膀胱壁内细胞移植途径，可成功用于改善膀胱功能。

BMSCs具有向损伤部位趋化潜能，通过血液循环迁移到损伤部位参与组织修复；BMSCs 可合成多种生长因子及细胞因子， 抑制炎性应答反应。BMSCs增殖和分化为平滑肌细胞后，可修复膀胱及尿道功能，同时合成多种生长因子，发挥抗炎、促 进增殖等作用，影响膀胱内局部微环境。

基础研究

在糖尿病神经源性膀胱模型大鼠，BMSCs 经转染神经生长因子后注入大鼠膀胱壁， BMSCs 生长良好并稳定表达神经生长因子，改善膀胱微环境及膀胱功能[6]。

将 BMSCs 通过膀胱壁注射，可提高逼尿肌收缩功能，促进膀胱平滑肌再生，恢复部分逼尿肌功能[7]。

BMSCs 分化成平滑肌样细胞，可重建受损的膀胱平滑肌肌层机构，改善 膀胱收缩功能，用于治疗膀胱功能障碍[8-9]。

综上所述

糖尿病神经源性膀胱是一种进展性疾病，伴有一系列泌尿系不适症状和尿动力学检查结果异常。应用 BMSCs治疗糖尿病神经源性膀胱，近年来的研究取得了较大进展。

参考：

【1】：臧丽，程愈，母义明 . 我国干细胞治疗糖尿病的基础与临床研究 [J]. 中国科学：生命科学，2018，48（8）：909-916.

【2】：屈彦纯，王爱香，郭嘉宁，等 . 人骨形成因子 7 基因慢病毒载体 的构建及其在骨髓间充质干细胞中的表达 [J]. 中国老年保健医学， 2018，16（4）：21-25.

【3】：Hirota N，Mc C S，O’Sullivan M J，et al.Serotonin augments smooth muscle differentiation of bone marrow stromal cells[J].Stem Cell Res， 2014，12（3）：599-609.

【4】：龚正媛，张瀶曦，尹雅琪，等 . 脐带间充质干细胞对 2 型糖尿病大 鼠的治疗作用及机制研究 [J]. 解放军医学院学报，2018，39（12）： 1079-1084

【5】：夏雨果，曾文彤，陈秋，等 . 携带 PTN 基因的脂肪干细胞对糖尿病 大鼠勃起功能障碍的影响 [J]. 广东医学，2018，39（7）：979-982.

【6】：韩睿，李琳，王润清，等 . 间充质干细胞来源外泌体对免疫功能 调控的作用与应用前景 [J]. 中国组织工程研究，2019，23（17）： 2762-2769.

【7】：刘贵华，张弛，谢云，等 . 尿源干细胞治疗 1 型糖尿病性勃起功能障 碍大鼠的实验研究 [J]. 临床泌尿外科杂志，2018，33（8）：626-632.

【8】：Yudintceva N M，Nashchekina Y A，Blinova M I，et al.Experimental bladder regeneration using a poly-l-lactide/silkfibroin scaffold seeded with nanoparticle-labeled allogenic bone marrow stromal cells[J].Int J Nanomedicine，2016，11 ：4521.

【9】：邓丽丽，万丽娟，陈明卫，等 . 晚期糖基化终产物对结肠癌干细胞 增殖及凋亡的影响研究 [J]. 中国糖尿病杂志，2018，26（6）：492- 497.