乳腺癌治疗药物汇总

2021
04/28

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据国际癌症研究机构统计,全球女性肿瘤第一高发的是乳腺癌。


导读

乳腺癌,女性第一高发肿瘤类型;随着老龄化、现代人熬夜、生活压力大、内分泌紊乱等问题,发病率逐年递升。2020年起,乳腺癌已成全球最常见癌症。全球近两百亿美元的市场规模,与肺癌并列最富钱景的疾病领域,成为了各制药企业、研究机构的热点。

▉ 年龄和发病率、死亡率

据国际癌症研究机构统计,全球女性肿瘤第一高发的是乳腺癌,不论是发达国家还是发展中国家—中国,女性乳腺癌发病率都稳居第一。乳腺癌的发病率随着年龄的增长而增高,女性40岁以后发病率逐步增加。

地域分布上,我国的东部地区乳腺癌发病率远高于西部,这与东部地区城镇化进程较快有关。老龄化带来的高发病风险、生活水平提高产生的肥胖、快节奏的生活背后是激素水平的紊乱、生活成本过高导致的低 生育 率,东部城市地区乳腺癌发病率悄然上升。这也对应着乳腺癌的致病因素— 年龄、基因突变、激素水平(雌激素、孕激素)的紊乱
 

Risk factors for breast cancer

虽然乳腺癌的发病率有所上升,不过由于科技水平的提升,发病机制、靶点研究、药物开发的成熟,乳腺癌的死亡率却呈现逐年下降的趋势。根据2018年美国癌症报告显示,1991年至今,乳腺癌的死亡率降低39%,患者5年生存率更是高达90%,大有向慢性病管理发展的趋势。

▉ 乳腺癌的类型

根据激素受体(HRs) [包括雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)]以及人类表皮生长因子受体2( HER2,也称为ERBB2)的表达不同,乳腺癌可以分为不同的亚型,包括HER2阳性乳腺癌,HRs阳性/HER2阴性乳腺癌和三阴性乳腺癌。

HER2阳性乳腺癌表现为ER阴性或PR阴性,HER2阳性(HR-HER2+),这类大约占全部乳腺癌的20%。HR阳性/HER2阴性乳腺癌表现为乳腺癌是ER阳性或PR阳性,HER2阴性(HR+HER2-),这类乳腺癌的风险低,治愈率高。早期患者可通过激素疗法治疗,通常治疗时间持续5-10年。三阴性乳腺癌表现是ER阴性、PR阴性、HER2阴性(HR-HER2-),这类乳腺癌生长迅速,扩散性强,治愈率低。


Subtypes of breast cancer

▉ 治疗方法

HER2阳性乳腺癌

曲妥珠单抗  (商品名为赫赛汀,由罗氏公司研发)是第一种被批准的靶向HER2的乳腺癌治疗药物(1998年)。此后,许多靶向HER2的乳腺癌治疗药物获批上市,包括  帕妥珠单抗  (商品名Perjeta,由罗氏公司研发),  曲妥珠单抗-美坦新偶联物  (商品名Kadcyla,由罗氏公司研发)等等。
曲妥珠单抗联合化疗,或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗,是早期HER2阳性乳腺癌治疗的辅助或新辅助标准。并且曲妥珠单抗-美坦新偶联物和来那替尼的联用也是一种辅助治疗。帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合化疗属于一线治疗,曲妥珠单抗-美坦新偶联物则是转移性HER2阳性乳腺癌的二线治疗标准。
随后,2019年获批的曲妥珠单抗-deruxtecan,2020年获批的妥卡替尼-曲妥珠单抗、卡培他滨,来那替尼加卡培他滨、margetuximab加化疗等方法自上市后便开始抢占曲妥珠单抗和曲妥珠单抗-美坦新偶联物的药物市场。
正常细胞与HER2+乳腺癌细胞

Mechanism of herceptin: 赫赛汀阻止HER2受体传导关于刺激细胞增殖的信号

HR阳性/HER2阴性乳腺癌

转移性HR阳性/HER2阴性乳腺癌的一线治疗药物是CDK4/6抑制剂,包括:帕博西尼(商品名Ibrance,辉瑞公司研发),瑞博西尼(商品名Kisqali,诺华公司研发)或玻玛西林(商品名Verzenio,礼来公司研发)等。

在2019年,FDA批准了PI3K抑制剂阿培利司(商品名Piqray,诺华公司研发)用于内分泌治疗进展后发生PIK3CA突变(约40%的患者)的晚期或转移性HR阳性/HER2阴性乳腺癌。

Mechanism of PI3K Inhibitor

三阴性乳腺癌

2019年,PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(商品名Tecentriq,罗氏公司研发)联合注射用紫杉醇白蛋白混悬液(商品名Abraxane,Celgene公司研发)的组合,获得FDA加速批准用于治疗PD-L1阳性(约40%的患者)的晚期或转移性三阴性乳腺癌疾病。

PD-1抑制剂派姆单抗(商品名Keytruda,默沙东研发)联合化疗于2020年11月被FDA批准用于治疗表达PD-L1的局部复发性不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者。

Abraxane

新兴疗法

乳腺癌后期阶段的治疗管线是多种多样的,涵盖了在各种治疗环境中已批准的药物类别和新的作用机制(包括AKT和CXCR4抑制剂)。
曲妥珠单抗-duocarmazine(Byondis公司研发)是一种靶向HER2的ADC药物  ,正在用于晚期或转移性HER2阳性乳腺癌的评估,目前处于临床三期。  PD-1抑制剂纳武单抗  (商品名Opdivo,BMS公司研发)正在进行早期未治疗的高风险ER阳性/HER阴性乳腺癌的治疗,目前处于临床三期。  两种激素疗法  ——Elacestrant(Radius公司研发)和lasofoxifene(Sermonix公司研发)用于ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的预治疗,目前正处于临床三期。

▉ 市场指标

2019年,乳腺癌市场总计202亿美元,主要是针对HER2或CDK4/6的疗法的销售(占销售额的68%)。预计在2019-2029年之间,仿制药市场出现强烈竞争,包括主要药物曲妥珠单抗和帕博西尼的大量仿制,乳腺癌市场预计每年将增长9%,达到477亿美元。CDK4/6抑制剂的持续使用和广泛使用,以及14种高价药物的进入,包括2019年或2020年批准的疗法(曲妥珠单抗-deruxtecan、妥卡替尼、margetuximab、阿替利珠单抗、派姆单抗、阿培利司,以及Sacituzumab Govitecan)将推动这一销售增长。

曲妥珠单抗预计将成为最畅销的HER2靶向药物,因为它将广泛用于三种亚型癌症的治疗。用于HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌的两种CDK4/6抑制剂(abemaciclib和riociclib)也将推动销售额,预测在2029年将增加140亿美元,其中abemaciclib将贡献130亿美元销售额。同时新的药物类别也将进入乳腺癌市场,使三阴性和HR阳性/HER2阴性患者的治疗选择更加多样化。

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关键词:
曲妥珠单抗,HER2,CDK4,乳腺癌,抑制剂,药物,治疗,阴性

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