打响发令枪：真实世界研究加速药械研发与审批模式创新（下）

作者：药链圈

真实世界证据正逐步成为药械安全性、有效性评价的临床确认的新方法，我国已打出政策“组合拳”探索与实践真实世界研究应用于创新药械评价与监管。海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区已经实现真实世界证据的首个药品、首个医疗器械获批上市，其正在迎来试点工作的早期收获；并驶入真实世界数据应用布局的快车道，力争实现医疗技术、装备、药品与国际先进水平“三同步”，给出“乐城方案”。

一、为什么选择海南博鳌乐城作为真实世界数据应用试点？

2019年9月，经国务院同意，国家发改委、国家卫健委、国家中医药管理局、国家药品监督管理局四部委联合发文支持博鳌乐城先行区发展，明确提出“开展真实世界临床数据应用研究”。乐城成为全国首个临床真实世界数据应用试点高地。

一是制度创新，乐城先行区发挥先行先试的“试验田”作用。基于独特的区域本底优势，2013年2月国务院发布《关于同意设立海南博鳌乐城国际旅游先行区的批复》，将乐城打造成世界一流的医疗旅游目的地和医疗开放先行区；并制定了9项含金量极高的特殊政策（“国九条”），开启中国最前沿的改革开放政策试点。之后，乐城先后被赋予“三地六中心”地位，设立“海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局”进行企业化、专业化、国际化运营，获得“新国九条”政策，以及首创“海南自贸港博鳌乐城全球特药险”。一方面，乐城一直以制度集成创新为引领，承载着“试验田”的使命；另一方面，在海南自由贸易港建设的加持下，前期顶层试点政策进一步落地；选择在乐城先行区搭建平台、汇聚资源推进真实世界数据试点工作是最佳选择。

图：乐城示范区推进真实世界数据应用试点的代表性事件

资料来源：药链圈整理

二是深度挖掘，与临床急需进口药械政策相衔接，强化对临床急需进口药械使用数据的应用。2018年，国务院先后赋予海南省政府对先行区临床急需进口医疗器械和药品审批权的独特政策。利用临床急需进口药械使用数据，通过将数据标准化，探索将未经中国注册、临床急需进口的药品和医疗器械的临床数据，转化为真实世界证据，从而为国家药械审评审批提供重要数据支持，促进药械研发创新。2020年6月，海南省药品监督管理局在NMPA的指导下修订《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口医疗器械管理暂行规定》，增加临床真实世界数据应用试点相关内容，明确基本概念、适用范围、基本原则、重要制度、工作流程及注册申报要求，为开展真实世界临床数据应用研究工作奠定基础。

二、乐城先行区作为试点高地取得了哪些进展？

自试点工作以来，国家、海南、乐城积极探索布局，乐城先行区已实现真实世界证据的首个药品、首个医疗器械获批上市。此外，重磅级研究机构相继落户乐城，国家药监局药品医疗器械监管科学研究基地、博鳌乐城真实世界数据研究创新中心、研究型医院等均已在乐城挂牌成立。

国家药监局药品医疗器械监管科学研究基地（即海南省真实世界数据研究院）已于2020年11落户乐城。该基地旨在发挥乐城先行区临床急需使用药械和真实世界数据资源优势，加快搭建真实世界数据平台，建立健全真实世界研究的数据标准，提速真实世界研究试点工作进程，为我国药械审评审批制度改革探索新路径；另一方面，吸引更多国际先进药械企业参与试点，形成品种和规模优势，将乐城先行区打造成具有国际先进水平的真实世界数据研究平台。

博鳌乐城真实世界数据研究创新中心于2020年4月揭牌成立。该中心由海南省药品监督管理局、海南博鳌乐城管理局、四川大学华西医院共同建立；以建立真实世界数据研究平台，培养研究人才梯队，形成真实世界数据研究和评价能力，为国家和海南的真实世界数据研究战略提供关键技术平台和支撑为重任。

博鳌研究型医院（前期运营）、海南省人民医院乐城院区也于2020年8月在乐城正式挂牌运营。此外，CDE、海南省药监局和乐城先行区管理局计划建立工作站机制，将明确申报试点的途径、研究方案制定的要点和相关沟通交流机制等，指导申请人更好地参与试点工作。

三、乐城创新药械真实世界数据是如何产生的？

乐城真实世界数据研究是以目的为导向的研究，在高质量系统化顶层设计基础上，通过系统收集患者在使用特许药械的过程中产生的真实世界临床数据，并进行科学分析，最终形成可用于特许药械注册的临床评价证据。

三大数据来源支撑乐城临床真实数据研究。真实世界数据质量是开展真实世界研究的基础，经过良好的研究设计、规范的数据采集、合理的统计分析等系列环节，才能得出科学可靠、能够用于支持药械评价和监管决策的证据。乐城真实世界数据来自于在乐城医疗机构接受诊疗的全国各地患者，数据来源可分为三部分。一是患者在乐城医疗机构接受诊疗期间产生医院电子病历数据，以及患者接受的特许药械信息和其他患者自报信息；二是患者在居住地产生的相关诊疗数据，以及离开乐城回到居住地产生的随访数据；三是上报海南博鳌药监部门保存的特许药械信息和不良事件报告信息；正是这三大数据来源支撑了乐城临床真实数据研究。

图：真实世界数据采集流程

资料来源：中国食品药品监管杂志

三大研究方法支撑乐城真实数据研究。真实世界数据可以根据研究开展的时间分为前瞻性研究、回顾性研究、双向性研究。回顾性收集的数据通常需要进行数据治理，前瞻性收集的数据则需进行数据管理，双向性收集既利用既往数据，又采集将来数据。无论哪种研究模式，真实世界数据研究的整体流程是类似的。首先是形成研究问题，然后建立多学科交叉团队；在多学科交叉团队的基础上，探索数据特征和数据资源，并针对数据情况构建研究方案，确定构建登记数据库的形式，最终使用数据开展统计分析，回答科学问题

资料来源：中国食品药品监管杂志

真实世界研究为评价药械的安全性、有效性拓宽了数据来源，发挥辅助和支持作用；真实世界证据可以作为随机对照研究的有力补充，共同支持药械研发和监管决策。乐城先行区作为我国唯一的临床真实世界数据应用试点区域，独有的临床急需进口药械和真实世界研究特许政策，成为国外创新药械快速进入中国市场的一条绿色通道。乐城示范区的政策红利在加速释放，真实世界数据研究也将从乐城走向海南全域，在探索前进中给出“乐城方案”，并在全国形成经验借鉴。