术中静脉充血和心脏手术患者的急性肾损伤：一项观察性队列研究

      急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）影响25％接受心脏手术的患者，且与机械通气时间延长、伤口感染、住院时间和死亡率有关。由于对围术期AKI机制了解有限，导致很少有成功的干预措施可预防和治疗AKI。已知，中心静脉压升高是患心血管疾病和心力衰竭的非手术患者肾功能恶化的危险因素。手术期间，中心静脉压可能受静脉血容量、血管张力、心排血量、右心室顺应性和胸腔内压的影响，但尚不清楚术中高中心静脉压-静脉充血是否会影响AKI。在临床前研究和非手术患者群中，静脉充血增加了炎症反应、氧化应激、内皮细胞和交感神经激活，这些机制每种均与术后AKI的发生有关。       2021年3月，BJA刊发来自美国范德堡大学医学中心的一项前瞻性队列研究，就心脏手术术中静脉充血增加与术后AKI的发生有关这一假说进行了验证。  

方法

1. 研究设计      

此为一项观察性队列研究，采用前瞻性收集的2009~2014年间他汀AKI心脏手术随机临床试验（NCT00791648）心脏手术患者的临床数据和尿液样本，该随机临床试验是一项已发表的测试围术期阿托伐他汀降低术后AKI有效性的随机试验。该研究得到范德比尔特大学机构审查委员会的批准，根据赫尔辛基宣言进行，所有患者均签署了研究书面知情同意书。 患者接受之前描绘的方案安排的麻醉、手术、体外循环和危重医疗管理。按方案机械通气，潮气量6~8ml/kg理想体重和5cmH2O呼气末正压。                               

2. 纳入标准  

 择期体外循环下行心脏手术（冠状动脉旁路移植术、心脏瓣膜手术或升主动脉手术）患者符合分析条件。                              

3. 排除标准      

排除标准即原试验定义的排除标准，包括他汀类药物不耐受、急性冠脉综合征、肝功能障碍或使用细胞色素P450 3A4抑制剂、使用环孢菌素、正在进行肾脏替代疗法、肾移植病史、急诊手术和妊娠。                     4. 中心静脉压的测量与静脉充血的量化       

麻醉诱导后即刻置入肺动脉导管，从导管的右心房口连续测量中心静脉压，术中每分钟用自动化软件记录和存储中心静脉压数值。记录值为超过1min的平均值，并与人工测量的呼气末中心静脉压相当。中心静脉压力传感器于患者右心房水平置于手术台右侧的固定支架，测量患者中心静脉压前与大气压相通校零。静脉充血被量化为中心静脉压大于12、16和20mmHg的曲线下面积（AUC）。                               

5. 数据收集      

作者研究了完成他汀AKI心脏手术随机临床试验和体外循环下手术的所有患者（n=435）。生命体征数据从术中监护仪传输到术中数据仓计算机服务器的技术问题消除了10例患者的数据。对于[TIMP-2]·[IGFBP7]分析，作者研究了所有收集尿液的患者（n=267）。记录了包括年龄、性别和种族的患者特征以及术前和术中数据。术后每天测量血清肌酐直至患者出院。作者定义最接近手术时间的术前肌酐值作为基线肌酐值。对门诊患者或手术前一天住院的患者该测量值在术前麻醉访视获取。采用慢性肾脏疾病流行病协作方程计算估计的肾小球滤过率（eGFR）。    

6. 主要结果      

主要结果为采用肾脏疾病改善全球疗效（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）共识标准的AKI定量标准，其定义第一阶段AKI为血清肌酐48h内升高26umol L-1或者在7天内升高50％，第二阶段为7天内升高100％，第三阶段为升高200％，肌酐值超过354 umol·L-1伴升高大于26umol·L-1，或在手术7天内开始透析。由于血管内低血容量和使用利尿剂引起的潜在影响，作者没有采用尿量标准，这些在心脏手术患者中很常见。                                     

7. 次要结果       

作者采用尿液中金属蛋白酶2组织抑制物和胰岛素样生长因子结合蛋白7（[TIMP-2]·[IGFBP7]）的浓度测量整个围术期的肾脏应激。这些蛋白质在应激反应时在肾小管细胞中产生并诱导细胞周期停滞。[TIMP-2]·[IGFBP7]是AKI的早期和敏感预测因子。     

在基线、体外循环开始后30min、体外循环结束即刻、入ICU时、入ICU后6h和术后第一天早晨收集尿液测量[TIMP-2]·[IGFBP7]。样本即刻置于冰上，1000g离心15min，并将上清液在-80℃下冷冻，直至Astute Medical（San Diego，CA，USA）的盲化实验室人员进行解冻后进行测量。作者之前报道了这些受试者中[TIMP-2]·[IGFBP7]和KDIGO标准AKI之间的关系。

结果

1. 患者一般特征     

研究队列共纳入425例患者（表1）。中心静脉导管放置时中心静脉压中位值为13（10，17）mm Hg。共有104例（24.5％）患者发生AKI。84例患者发展为KDIGO第一阶段AKI，20例患者发展为KDIGO第二阶段或第三阶段，6例患者需术后透析。发生AKI的患者比没未发生AKI的患者更可能发展为ICU谵妄（36.5％ vs 24.0％）、心房颤动（45.2％ vs 38.3％）、且ICU停留时间（5 vs 3天）和住院时间（9 vs 7天）更长。队列中的四例患者住院期间死亡。    尿液[TIMP-2]·[IGFBP7]的中位数（第25、75百分位数）在手术前为0.12（ng/mL）2/1000（0.04，0.31），在体外循环开始后30min为0.16（0.02，0.80），体外循环停止后为0.21（0.08，0.51），转入ICU时为0.10（0.04，0.24），转入ICU 6h后为0.23（0.10，0.47），术后第一天为0.19（0.04，0.46）。如前所述，围术期尿液[TIMP-2]·[IGFBP7]浓度增加，与此队列中中重度AKI的增加独立相关。 表1 患者的一般特征

 2. 主要结果：术中静脉充血和术后AKI                                                                                                         

对于12、16和20mmHg中心静脉压阈值，静脉充血AUC的中位数（第25,75百分位数）分别为273（81，567）、66（12，221）和11（1，54）mm Hg min。临床实际情况，中心静脉压15mmHg持续90min等于静脉充血阈值为12mmHg时AUC为270mm Hg min。对于12，16和20mmHg中心静脉压阈值，体外循环前发生的静脉充血AUC中位数（第25,75百分位数）分别为99（23，314）、17（2，103）和2（0，16）mm Hg min，体外循环后发生的静脉充血AUC中位数为100（20，282）、15（0、88）和1（0、16）。    对于每个中心静脉压阈值，静脉充血增加与AKI的几率增加有关。高于12mmHg术中静脉充血的AUC中位数增加60mm Hg min与AKI几率增加6％独立相关（优势比= 0.06；95％CI，1.02~1.10；p=0.008；表2；图1）。高于16mmHg术中静脉充血的AUC中位数增加60mm Hg min，AKI几率增加12％（优势比=1.12；95％CI，1.02~1.23；P=0.013）。高于20mmHg术中静脉充血的AUC中位数增加60mm Hg min，AKI几率增加30％。（优势比=1.30；95% CI，1.06~1.59；P=0.012）。 表2 患者术中中心静脉压与急性肾损伤的关系

在序数终点的比例几率逻辑回归分析中，与严重程度较低的12，16和20min阈值相比，超过每一阈值中心静脉压AUG中位数以上60mm Hg min与每个级别AKI严重程度增加6%（优势比=1.06；95% CI，1.02~1.10；P=0.006）、13%（优势比=1.13；95% CI，1.03~1.23；P=0.009）和32%（优势比=1.32；95% CI，1.08~1.60；P=0.006）相关。    为了确定体外循环前或体外循环后阶段发生的术中静脉充血是否与AKI关联更紧密，作者检验了这些时间段内充血AUC与AKI的关系。体外循环前，高于12mmHg的静脉充血AUC中位数增加60mm Hg min，使术后AKI几率相比于中位数水平增加11％（优势比=1.11；95％CI，1.03~1.20；P=0.004）。体外循环前高于16mmHg的静脉充血AUC中位数增加60mm Hg min，术后AKI几率增加25％（优势比=1.25；95％CI，1.0~1.47；P=0.009）体外循环前高于20mmHg的静脉充血AUC中位数增加60mm Hg min，AKI发生率相比于中位数水平者增加了44％（优势比=1.44；95％CI，1.06~1.96；P=0.018）。    然而，在体外循环后，静脉充血和AKI之间的关联不清楚。体外循环后，高于12mmHg的静脉充血AUC中位数增加60mm Hg min，使术后AKI几率相比于中位数水平增加7％，但这并没有统计学意义（优势比=1.07；95％CI，0.99~1.14；p=0.065）。体外循环后高于16mmHg的静脉充血AUC中位数增加60mm Hg min，术后AKI几率相比于中位数水平增加18％（优势比=1.18；95% CI，1.00~1.38；P=0.046）。体外循环后高于20mmHg的静脉充血AUC中位数增加60mm Hg min，术后AKI几率相比于中位数增加了46％（优势比=1.46；95% CI，1.02~2.08；P=0.041）。

图1 术中静脉充血与术后急性肾损伤的相关关系

图2 CPB前后静脉充血与尿液内AKI相关标志物的关系     

3. 次要结果：术中静脉充血和围术期尿液[TIMP-2]·[IGFBP7]浓度 对于给定的12，16和20mmHg中心静脉压阈值，体外循环前静脉充血AUC中位数增加60mm Hg min，与中位数水平相比，体外循环进行30min时测量的尿液[TIMP-2]·[IGFBP7] 更高，并分别与之独立相关。（分别为1.06倍 [95% CI，1.01~1.11；P=0.014]，1.18倍[95% CI，1.06~1.32；P=0.004]和1.44倍[95% CI，1.15~1.80；P=0.001]）（图.2）。体外循环前静脉充血AUC中位数增加60mm Hg min，与设定的12，16和20mmHg中心静脉压阈值中位数水平相比，体外循环结束时测量的尿液[TIMP-2]·[IGFBP7]更高，并分别与之相关，分别为1.04倍（95%CI，0.99~1.09；P=0.065），1.15倍（95% CI，1.03~1.29；P=0.012）和1.39倍（95%CI，1.11~1.73；P=0.004）。体外循环后的静脉充血与术后尿液[TIMP-2]·[IGFBP7]浓度无关。同样，整个手术期间的静脉充血（体外循环前和后的静脉充血合并）与术后尿液[TIMP-2]·[IGFBP7]浓度无关

麻海新知的点评

    心脏手术期间静脉充血与AKI的发生率和术后AKI严重程度的增加独立相关。手术开始和体外循环开始以及随后30min这段时间内，静脉充血与整个围术期尿液[TIMP-2]·[IGFBP7]浓度升高有关，而体外循环后静脉充血与之无关。综上所述，这些发现通过测量中心静脉压评估静脉充血，其结果支持术中静脉充血与肾脏应激和术后肾损伤有关这一假设。    对体外循环前后充血的分析表明，这两个时期的静脉充血都可能增加AKI风险，尽管体外循环后静脉充血与AKI间的关系不清楚，只有体外循环前的静脉充血与尿液[TIMP-2]·[IGFBP7]的表达增加有关。体外循环开始后30min，[TIMP-2]·[IGFBP7]浓度与体外循环前静脉充血成比例升高，突显了术中静脉充血对肾损伤和这些标志物的尿液表达的潜在快速影响。这一发现可能会影响术中早期如何降低AKI的治疗的考虑。体外循环后静脉充血与尿液[TIMP-2]·[IGFBP7]相关性降低可能提示术中晚期静脉充血不会增加肾脏应激，或术中晚期静脉充血以外的因素对术后[TIMP-2]·[IGFBP7]表达升高有更大的影响。    中心静脉压升高是血管内容量过多、心脏收缩和舒张功能障碍、血管阻力增加和胸腔内压增加的结果。该研究的结果没有说明哪一个因素能解释中心静脉压升高与AKI之间的联系，没有揭示静脉充血与AKI之间的具体病理生理联系，或者静脉充血与AKI之间的任何因果关系。然而，对AKI的影响有几个看似合理的解释。静脉充血可降低肾脏血流灌注，通过增加管腔压力降低跨肾小球压力梯度，改变肾小球的反馈机制，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统，诱导全身和肾脏炎症，增加内皮通透性，增加交感神经传出活动。所有这些生理改变都可能影响围术期AKI。有必要通过使用强心药、血管扩张剂、呼吸机和液体管理以及静脉转流系统，更有针对性地对术中静脉充血进行研究，以确定这些干预措施是否减少了静脉充血，以及是否减少了AKI。    该研究有几项优点和局限之处。该研究的观察性质阻止了任何因果关系的进一步阐明，并使其受到未知的混淆。例如，动脉压降低、心排血量减少、术中肾栓塞和肌红蛋白尿可能增加术后AKI。然而，作者确实调整了对AKI的一些潜在的重要混杂因素和风险因素的分析。该研究是在严格设计的临床试验队列中进行的，该队列提供了高质量真实的术中血流动力学数据，用于[TIMP-2]·[IGFBP7]定量的围术期尿样和AKI表型，但结果可能不适用于其他队列。作者检测了几个中心静脉压阈值来定义静脉充血，因为在这种设置下没有确定的值来表明静脉充血，并且因为作者试图在心脏手术中检测静脉充血和AKI来捕捉发现静脉充血的剂量效应。在取较高的中心静脉压阈值量化静脉充血时，静脉充血AUC和AKI之间的关联度增加。中心静脉压阈值低于12mmHg可能在临床上很重要。幸运的是，中心静脉压通常是在手术中测量的，有许多潜在的治疗方法可能会减少静脉充血。     总之，术中静脉充血增加与术后AKI的发生独立相关，但与尿液[TIMP-2]·[IGFBP7]的表达并非持续一致。这些发现支持术中静脉充血可能导致术后肾损伤和功能障碍的假说，但有必要行进一步术中静脉充血的研究，以及评估这一潜在的肾损伤机制间的关系，并确定减少术中静脉充血是否可以减少术后肾损伤及其相关并发症。 （王贤冬 编译  朱文忠 评述）  

原始文献：Lopez MG, Shotwell MS, Morse J, et al. Intraoperative venous congestion and acute kidney injury in cardiac surgery: an observational cohort study. Br J Anaesth. 2021;126(3):599-607. doi:10.1016/j.bja.2020.12.028

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