白塞病的三联征怎么回事?怎么治?

2021
04/28

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西京皮肤张海龙
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白塞病有明显的地区性患病差异。


摘要

白塞病又称白塞氏综合征,或眼-口-生殖器综合征,或贝赫切综合症,是1937年由土耳其皮肤科医生Behcet首先报告,全球发病率仅为10.3/10万人。


有趣的是,白塞病有明显的地区性患病差异,多见于东亚、中东以及地中海盆地,如伊朗、阿拉伯、土耳其等,沿古丝绸之路分布,故又称为"丝绸之路病"。白塞病可见于我国各类人群,从青少年到老人都可患病,但16~40岁的青年更多见,男女均可发病。


白塞病(Behçet syndrome,BS/BD)是一种以血管炎为基本病理表现的慢性、复发性、全身性疾病,以反复发作的口腔和生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害为主要临床特征,并可累及关节、血管、消化道、神经等全身多个系统。



1

病因及发病机制


1.1 遗传易感性 BS具有一定遗传基因易感性。人类白细胞抗原(HLA)-B51/B5阳性可显著增加BS风险。HLA-B15、HLA-B27、HLA-B57或HLA-26阳性与发生BS风险呈正相关,HLA-B49或HLA-A03阳性与发生BS风险呈负相关。细胞间黏附分子(ICAM)-1、内质网氨基肽酶1(ERAP1)、 (血管内皮生长因子)VEGF、 白介素(IL)-10、IL-23受体等基因多态性和家族性地中海热(MEFV)基因错义突变可能与BS相关


1.2 感染因素 T细胞和(或)抗体可能通过识别宿主与感染微生物的热休克蛋白共同存在的表位,从而触发和(或)延续BS。研究显示,链球菌、幽门螺杆菌、单纯疱疹病毒、类疱疹病毒4型(EB病毒)或细小病毒DNA等可能在触发和(或)延续BS发挥作用。


1.3 固有免疫应答改变 活动性BS患者单核细胞上I型跨膜蛋白(Toll样受体)2和4活性增加, 肠道病灶表达Toll样受体2和4mRNA水平增加。BS患者可出现血清MBL水平降低和MBL基因突变。MBL不足可能导致BS患者抗微生物免疫应答受损。


1.4 炎症因子和细胞免疫应答 Th1、Th2、Th17应答可能同时在BS中发挥作用。BS患者外周血CD4:CD8比值相对降低,抑制性T细胞比例相对降低,执行固有免疫功能的T细胞(γδT细胞)数量增多。活动性葡萄膜炎BS患者眼液中存在IL-2、IL-6、IL-17和肿瘤坏死因子(TNF)-α等炎症因子。血清IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、VEGF和丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平可能与疾病活动性有关。BS患者体内活化T细胞对自发和CD95介导的细胞凋亡存在耐受性。


1.5 自身抗体和免疫复合物形成 BS患者可能出现针对口腔黏膜抗原、内皮细胞、 T细胞共刺激分子(CTLA)-4、杀伤细胞免疫球蛋白样受体、驱动结合蛋白、视网膜S抗原等自身抗体。其他可疑BS视网膜自身抗原包括α-原肌球蛋白、光感受器间视黄醇结合蛋白、硒结合蛋白。


1.6 内皮活化和凝血功能改变 内皮功能异常是BS的特征性表现。受累血管内皮细胞活化是BS血管炎和血栓形成的调节器。BS患者血清、红细胞、滑液和房水中一氧化氮及代谢产物浓度升高,进而激活内皮细胞。BS患者血浆中活化蛋白C(activated protein C,APC)和可溶性血栓调节蛋白浓度降低,可能与全身性高凝状态相关。


1.7 其他 BS患者中性粒细胞及单核细胞活性增强,黏附分子和细胞因子分化和表达增强,促进炎症反应。BS患者免疫细胞存在DNA甲基化改变,提示表观遗传学改变可能在BS病理生理方面亦发挥一定作用。


2

临床表现


2.1 黏膜病变 几乎所有患者均有复发性口腔阿弗他溃疡,常为多发,累及范围较广;溃疡有疼痛感,呈圆形,边界清晰,有黄白色坏死基底,周围可有红斑,大溃疡可遗留瘢痕。生殖器溃疡是BS特异性病变,见于75%或以上患者,其复发频率通常低于口腔溃疡;溃疡深大,疼痛剧,愈合慢,更易形成瘢痕,常累及外阴、阴道、肛周、宫颈、阴囊和阴茎等处。



2.2 皮肤病变 见于75%以上患者,可表现为痤疮样皮损、丘疹-囊泡-脓疱疹、假性毛囊炎、血栓性浅静脉炎、坏疽性脓皮病型病变、多性红斑样病变及紫癜样皮疹。结节性红斑样皮损和针刺试验阳性是特征性的皮肤体征。部分患者可有甲翳毛细血管异常,主要为毛细血管扩张。



2.3 眼部损害 见于25%~75%患者,表现为视物模糊、视力减退、眼球充血、 疼痛、畏光流泪、异物感、头痛等。葡萄膜炎常常是BS显著性体征,常双侧受累、呈发作性,累及全葡萄膜炎,孤立性前葡萄膜炎少见。前房积脓见于约20%患者,可伴有视网膜血管炎。后葡萄膜炎、视网膜血管炎、血管闭塞和视神经炎可能造成不可逆的视觉损害,以致失明。


2.4 血管损害 基本病变为血管炎,可累及循环系统中所有大小的动静脉血管。血管周围和血管内炎症可导致出血、管腔狭窄、静脉血栓、动脉扩张或动脉瘤。肺动脉近端大分支的肺动脉瘤是BS最常见的肺血管病变,可表现为咯血、咳嗽、呼吸困难、发热和胸膜炎性痛。肺动脉瘤体破裂时可形成肺血管-支气管瘘,致肺内出血,严重时导致死亡。少部分患者可出现Hughes-Stovin综合征,表现为肺动脉血栓形成和肺动脉瘤伴周围血栓性静脉炎。


2.5 胃肠道损害 常见症状包括腹痛、腹泻和血便,与炎症性肠病难以鉴别。可累及全消化道,表现为单个或多个溃疡,可继发肠出血或穿孔。


2.6 神经系统损害 见于不足10%患者,分为炎症性脑实质性损害或继发于脑血管病变的非脑实质性损害。脑实质性损害主要由皮质脊髓束、脑干、室周白质、脊髓和基底节病变所致,常为亚急性,表现为头痛、行为改变及脑实质病变区域相应的功能障碍。脑干损害(可扩展到中脑、基底节和间脑)表现为局灶性病变或萎缩、眼肌麻痹、颅神经病变、小脑或锥体功能障碍等体征或症状。非脑实质性损害表现为脑静脉血栓形成、颅内高压综合征(假性脑瘤)、急性脑膜综合征,以及罕见的由动脉血栓形成、动脉夹层或动脉瘤引起的脑卒中。


2.7 关节炎 约半数患者会发生非侵袭性、非对称性且通常非变形性关节炎,常累及大、中关节,包括膝、踝和腕关节。HLA-B27阳性患者可累及骶髂关节,需与强直性脊柱炎鉴别。


2.8 其他 可有发热、乏力和不适感等全身症状。附睾炎、输卵管炎、精索静脉曲张和肾脏损害见于少部分BS患者。肾脏损害疾病谱包括肾脏淀粉样变性、IgA肾病、新月体性肾小球肾炎、肾脏血管病变和间质性肾炎。心脏损害较少见,可发生心包炎、心肌炎、冠状动脉炎(瘤)、心内膜炎、室性心律失常等。内耳受累可引起耳鸣、头晕、听力损失甚至耳聋。


3

诊断标准


4.1 1990年国际BS分类诊断标准 反复口腔溃疡+其他4项临床表现中至少2项者,可诊断为本病。注意每项临床表现需除外其他疾病。见表1。


 


4.2 2013年国际BS评分诊断标准 总分值≥4分,可诊断BS。注意每项评分指标均需除外疾病。见表2。


 


4.3 2014年NBD国际共识诊断标准 NBD确诊标准需同时满足以下3个条件:(1)符合1990年国际BD分类诊断标准;(2)BD相关的神经系统症状和体征伴异常的影像学和(或)脑脊液表现;(3)除外引起神经系统损害的其他疾病。NBD可能标准需同时满足以下条件之一:(1)具有全身性BD和特征性神经系统损害表现,但未满足1990年国际BD分类诊断标准;(2)符合1990年国际BD分类诊断标准,具有非特征性神经系统损害表现。


4

治疗


总体原则:控制炎症,缓解现有症状,防止不可逆的器官损伤。


目前白塞病的主要治疗药物为小分子化合物(图1),主要治疗手段为抗炎、免疫抑制及对症支持治疗。


图1:白塞病的主要治疗方式及用药  


然而白塞病在临床上多种多样,病情轻重程度不一,需要协调多学科诊疗及进行长期管理,传统合成改善病情抗风湿药物(csDMARDs)在白塞病的治疗中可能会导致不良反应的发生,因此白塞病的治疗仍然充满挑战!


正是由于白塞病的治疗仍然充满挑战,生物制剂在白塞病治疗中地位日益凸显。


无论是固有免疫应答还是获得性免疫应答,通过作用于各种细胞因子如IL-1、IL-6、IL-21、IL-23、TGF-β、TNF-α、IFN-γ以及作用于Th1、Th17细胞,都可以最终靶向治疗白塞病。2018年欧洲(EULAR)指南中多处提到推荐使用生物制剂治疗白塞病,黏膜皮肤、眼部受累、难治性动静脉血栓/动脉瘤等均推荐使用TNF-α单抗治疗(图2)。


图2:2018 EULAR指南中推荐生物制剂治疗白塞病


5

预后


白塞病是个难治的多系统累及疾病,作为临床医生,第一要务是详细核查病史,所以开头提到评估脏器损害十分关键。对于难治性类风湿关节炎,未来的大方向可能是不同生物制剂的联合使用、多靶点作用。同理,对于白塞病而言,我们需要强调个体化差异治疗,多靶点联合作用更是我们未来努力的方向!



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关键词:
葡萄膜炎,白塞病,细胞,患者,内皮,溃疡,血栓,疾病

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