通过“古老”的「类癌」,聊聊「胃肠胰神经内分泌病变」的那些事儿(上)

2021
04/27

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衡道病理
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「胃肠胰神经内分泌病变」的那些事儿。


提起「类癌」,即便是作为病理界初学者,它的大名也是“如雷贯耳”,它的来历同样充满着“神秘感”。


从「类癌」到「NEN」:人们的对它的认识是进步的


《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)》认为,「类癌」的发现,可以追溯到1808年。1907年,Oberndorfer指出:在胃肠道有一种上皮性肿瘤的结构较为单一,侵袭行为比普通癌低,认为是一种类似于癌的良性肿瘤,故命名为「类癌」。到了后来证明了这种观点是错误的,其本人也修正了原来的观点,承认这种肿瘤为恶性,并可发生转移。随着研究的深入,人们发现,部分此类肿瘤在发生肝脏转移时,常常出现:面部潮红,腹泻,腹痛,哮喘和右心内膜纤维化等症状和体征,这种现象被称为「类癌综合征」。



再到后来,人们认为简单的「类癌」的诊断,既不能反应肿瘤的起源和激素分化活性,也不能提示肿瘤的生物学行为;而「类癌综合症」也仅出现在产生5-羟色胺及其代谢产物的神经内分泌肿瘤中。故,提出了「神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine neoplasms, NEN)」的概念,涵盖了一组异质性、具有神经内分泌分化的肿瘤,并应依据肿瘤的分化程度予以分级。


从2000年起,WHO建议逐渐废除「类癌」一词,但由于已被广泛长期使用,因此尚允许使用「类癌」作为第二诊断。2010年WHO中,「类癌」特指胃肠道NET G1。“典型类癌”、“非典型类癌”还在呼吸、纵隔系统中使用。


今天,咱们一起来聊一聊「胃肠胰神经内分泌病变」的那些事儿。

 


几个常见的与「NEN」相关的细胞的特点


胃肠胰内包含大量的分泌各种肽类激素的,具有内分泌,旁分泌和分泌神经递质功能的细胞,这些细胞被称为神经内分泌细胞。它们组成的复杂系统调节着胃肠道的多种功能。神经内分泌细胞在HE染色切片上表现为嗜酸性或透明的锥形细胞,位于基底膜之上。这里的嗜酸性颗粒一般比潘氏细胞内的颗粒要小,颗粒可辨并弥漫分布于整个细胞内或位于核下区,如下图:



嗜铬样细胞(ECL),分布于嗜酸粘膜内,表达CCK-2(胃泌素)受体,可以调控组胺分泌和嗜铬样细胞的生长。其分泌物,组胺,通过旁分泌作用于壁细胞。



G细胞(如上图,为胃泌素染色,圈圈内是G细胞),大而圆形的分泌胃泌素的细胞。很容易被CgA和Syn标记,也可以用胃泌素特异性的免疫组化染色来识别,如上图。


下图为G细胞与ECL细胞相互作用的模式图:G细胞产生的胃泌素作用于嗜铬样细胞(ECL),胃泌素与ECL细胞上的胃泌素受体结合,一方面促进了ECL细胞的增生,另一方面促使ECL细胞释放组胺,组胺与壁细胞上的组胺受体结合,促进了胃酸的分泌。壁细胞本身也存在胃泌素受体,故产生胃泌素的G细胞可以直接作用于壁细胞而促进胃酸分泌。胃酸可通过负反馈作用于G细胞,从而调节胃酸的分泌。



D细胞,分泌生长抑素,是旁分泌,生长抑素可抑制胃酸及胃泌素的分泌。

 

(上图为「自身免疫性胃炎」背景下的ECL细胞增生到癌的过程模式图)


「神经内分泌细胞增生性病变」的概念虽不常用,却需牢记


神经内分泌细胞增生的定义是:一种非肿瘤性非自主性的增生(正常数量的2倍以上),导致神经内分泌细胞的单位数量及总体数量增加。


神经内分泌细胞增生是神经内分泌细胞半衰期延长,成熟细胞复制加剧或多潜能干细胞分化成神经内分泌细胞的比例增加共同作用的结果。分级见下表:


1)单纯性增生:腺体内单个细胞增多。

 


2)线性增生(如上图):5个或5个以上的内分泌细胞排列呈链条状,且,每毫米两条链。

3)微结节样增生:腺体或隐窝内形成5个以上的内分泌细胞组成的结节,但不超出胃腺体直径。

4)腺瘤样增生:存在5个或5个以上相互融合的结节。

 


5)非典型性增生(如上图):嗜铬素样结节扩大并融合,直径小于0.5mm。细胞有一定的异型性,并可有微小浸润或新生的间质。

6)粘膜内或浸润性类癌:内分泌细胞团生长至0.5mm以上或浸润粘膜下层。(下图中肿瘤细胞已经浸润至粘膜下层)。

 


通常,神经内分泌细胞增生难以被察觉,一是因为多数病变释放的激素或产生的分泌物不足以引发显著的生化异常或特殊的临床症状;二是病变难以通过内镜或肉眼识别;三是HE切片下也常不被认识。所以很多时候,是医生怀疑而做了神经内分泌的免疫组化标记后才被发现。


「胃肠胰NEN」的分级和分期:中国共识2020版


本部分内容涉及到的分类,分级和分期,参照的是《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识(2020版)》,具体如下图:



在最新版的《共识》中,将NEN分为两类,一是神经内分泌细胞分化良好的NET,二是分化差的NEC。虽然,两者同属于NEN,却无明显的相关性,是两个相对独立的类型。其中,NET依据增殖活性,进一步分级为G1、G2和G3,而G1级肿瘤的Ki-67阳性指数的界值也从原来的2%,被调整至3%。而NEC根据肿瘤的形态,包括核的大小、染色质的特点以及胞质的多少等,分为小细胞型(下图左侧)和大细胞型(下图右侧),不再分级。




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关键词:
内分泌,胃泌素,胃肠,神经,病变

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