Nature Cancer：EZH2抑制剂+PD-1抑制剂，增强前列腺癌治疗效果

2021-04-26 生物世界

通过化学方法或遗传学方法抑制肿瘤细胞中的EZH2，会抑制细胞内源性dsRNA，导致STING-ISG反应增强，免疫细胞活化和对PD-1阻断的敏感性。

撰文 | xiao xia

编辑 | 王聪

排版 | 水成文

前列腺癌 （PCa）是癌症死亡的重要原因。不幸的是，转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）仍然无法治愈，尽管免疫检查点疗法可以在15-20%的癌症患者中产生显著的反应，但只对大约5%的PCa患者有效。前列腺癌患者对免疫检查点疗法的抵抗被认为与低肿瘤免疫原性和免疫抑制的肿瘤微环境有关。

EZH2 是近年表观遗传抗肿瘤领域研究的热门靶点，EZH2的表达和活性增加是前列腺癌发生和发展的重要因素，EZH2功能增强的肿瘤常常表现出免疫抑制的肿瘤微环境和免疫治疗抵抗，然而，EZH2介导的前列腺癌对免疫检查点疗法抵抗的表观遗传学机制尚未得到证实。

2021年3月22日，美国丹娜-法伯癌症研究院的研究人员在 Nature Cancer 期刊发表了题为： EZH2 inhibition activates a dsRNA–STING–interferon stress axis that potentiates response to PD-1 checkpoint blockade in prostate cancer 的研究论文。

该研究表明， 抑制EZH2能够降低前列腺癌对免疫检查点疗法的抵抗力 。提示了EZH2抑制剂+免疫检查点抑制剂的联合疗法，可增加前列腺癌免疫治疗效果，可作为一种有前景的治疗方案。

在这项研究中，研究团队探究了EZH2功能缺失对前列腺癌细胞激活和PD-1治疗抗性的影响，以确定EZH2介导的前列腺癌对免疫检查点疗法抵抗的表观遗传学机制。

研究团队首先利用从表达致癌基因cMYC、EZH2等位基因和由前列腺特异性抗原（PSA）启动子驱动的可诱导Cre重组酶（EMC小鼠）的基因工程前列腺癌小鼠模型（GEMM）中提取的三维肿瘤类器官，通过RNA seq、ImageStream流式细胞术发现EZH2负性调节前列腺癌中I/II型干扰素刺激基因（ISG）。

为了进一步了解EZH2抑制ISG的潜在机制，研究团队利用公开发表的前列腺癌患者和细胞系的染色质免疫沉淀（ChIP）数据集和遗传小鼠、细胞系证明了内院逆转录病毒序列（ERVs）直接下调EZH2抑制后的ISGs激活以及STING对于上调对EZH2抑制的抗癌免疫原性至关重要。

接下来研究团队使用B6-HiMYC-PCa转基因组织移植小鼠模型，发现单独的EZH2抑制或PD-1治疗不显示抗肿瘤活性，但是联合治疗产生了显著的治疗效果，体外细胞毒性试验证明了EZH2活性的抑制导致免疫介导的细胞毒性的显著丧失，这依赖于肿瘤细胞PD-L1的上调。

总的来说，通过化学方法或遗传学方法抑制肿瘤细胞中的EZH2，会抑制细胞内源性dsRNA，导致STING-ISG反应增强，免疫细胞活化和对PD-1阻断的敏感性。这些发现为前列腺癌的免疫治疗提供了实质性的见解，并提出了EZH2活性对患者分层的可能性，为开发EZH2抑制剂作为增强前列腺癌对免疫检查点免疫治疗反应的治疗策略提供了理论依据。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-021-00185-w