干细胞治疗糖尿病的现状与未来

2021
04/29

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糖尿病是严重危害人类健康的重大疾病之一,其患病率正逐年增加。

糖尿病是严重危害人类健康的重大疾病之一,其患病率正逐年增加。传统的口服降糖药物和胰岛素并未针对发病的关键环节,因而并不能从根本上治愈该疾病,也不能阻止并发症的发生。众所周知,1型糖尿病是由胰岛β细胞自身免疫炎症所导致的β细胞破坏,而2型糖尿病则是胰岛β细胞功能受损及胰岛素抵抗共同作用的结果。因而,理想的治愈糖尿病的策略,必然要针对上述关键环节,而大量的基础研究及初步的临床试验提示,基于干细胞的糖尿病治疗策略有望满足上述要求,使治愈糖尿病的梦想成为现实。

干细胞又分为胚胎干细胞(ES)、可诱导的多能干细胞(iPS)及成体干细胞,在成体干细胞中,目前最受关注的即是间充质干细胞(MSCs),以下我们分别阐述各类干细胞在糖尿病治疗中的作用。首先是ES及iPS细胞,通过模拟胰腺β细胞体内发育的关键路径,ES或iPS细胞可经阶梯式诱导逐步分化为功能完备的胰岛素分泌细胞以供移植,从而解决胰腺/岛移植中供体来源受限的问题。然而这种体外诱导的方案除了存在伦理争议,目前还面临诱导效率低下,诱导出的细胞发育程度不一,难以实现有效分离纯化,移植后致瘤风险高等诸多困扰;并且这种体外诱导产生的β样细胞功能并不完备,表现为分泌的胰岛素含量低或是缺乏糖调节性的胰岛素分泌。因此迄今为止,从ES及iPS体外诱导产生胰岛素分泌细胞进而用于治疗糖尿病的策略仅限于科研探索。其次是间充质干细胞,MSCs是一类可以从多种组织中获取的具有强大的自我更新及多项分化潜能的重要成体干细胞,大量动物实验表明,MSCs输注可以明显改善1型及2型糖尿病动物的血糖代谢紊乱,恢复受损胰岛的胰岛素分泌;多项已经完成或正在进行的临床I/II期试验均提示:MSCs输注可以有效逆转糖尿病患者的高血糖,重塑胰岛功能,且无明显不良反应的发生。

究其原因,可归结为以下几个方面:第一是促进胰岛原位再生:既往研究证实MSC输注能有效促进胰岛β细胞的原位再生,从而发挥改善血糖的治疗效应,我们的研究更进一步阐明,足量MSCs系统输注可以通过驱动胰岛内α细胞重编程为β细胞实现胰岛的原位再生,进而明显降低糖尿病动物的高血糖;第二是改善胰岛素抵抗:初步的临床数据表明,MSCs输注可以明显改善2型糖尿病患者胰岛β细胞功能,显著减少每日胰岛素用量,并使HbA1c达标;而我们的研究则明确指出,MSCs系统输注可通过其分泌效应影响胰岛素信号传导通路中关键靶分子如IRS-1、Akt、GLUT4的表达及磷酸化水平,有效逆转2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗;第三是调节机体的免疫反应:MSCs具有非HLA限制性的免疫抑制特性,因此能够针对1型糖尿病患者及动物模型中机体对于自身β细胞的免疫攻击发挥治疗作用,这已经被多项临床试验所证实,同时MSCs也被应用于和胰腺/岛共移植,以延长移植胰岛的存活时间,提高移植胰岛的功能,减少移植用的胰岛细胞的数量,预防移植后排斥反应的发生。此外MSCs也被广泛应用于糖尿病性溃疡及下肢缺血性疾病等相关并发症的治疗研究,并取得了明显的治疗效果。

总之,干细胞尤其是间充质干细胞为未来彻底治愈糖尿病提供了一种新模式、新思路,但同时仍存在一些重要的科学问题尚未解决,特别是细胞治疗的有效性及安全性问题,值得我们进一步去探索。


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关键词:
胰岛素抵抗,干细胞,糖尿病,现状,治疗,功能

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