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Nature子刊：这两种人体必须氨基酸，吃了却有害健康，喻德阳等揭示其中代谢机制

2021

04/26

生物世界

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尽管之前的研究内容与本次的研究相似，但它们并没有对 BCAA 的种类进行细分，也没有提供更深入的机制解读。

来源 | 丁香学术

人体所需的 9 种必需氨基酸中，有 3 种被称为支链氨基酸 （BCAA，Branched Chain Amino Acid）： 亮氨酸 （Leucine）、异亮氨酸 （Isoleucine）、缬氨酸 （Valine）。

BCAA 也是健身补剂市场上历史最悠久、据说最有效的产品之一。

随着「健康」的重要性被越来越多的人认识，大量健康的饮食方式层出不穷。

「地中海饮食」、「生酮饮食」、「低碳水饮食」等各种饮食方式也进入了大众的视线。不少饮食方式也推荐大家摄入更多的蛋白质，来取代碳水与脂肪。

然而，这些做法真的是百利而无一害吗？学术界其实并未给出明确的答案。

2021 年 4 月 22 号，威斯康星大学 Dudley W. Lamming 团队在 Cell 子刊 Cell Metabolism 期刊题为：The adverse metabolic effects of branched-chain amino acids are mediated by isoleucine and valine 的研究论文。喻德阳博士作为第一作者。

该研究发现支链氨基酸中的异亮氨酸与缬氨酸也许能够通过影响代谢来损害人体的健康。

近年来，一些前瞻性以及回顾性研究表明，高动物来源蛋白的饮食与糖尿病、胰岛素抵抗、癌症以及整体死亡风险呈现出正相关。在维持总热量摄入相同的情况下，低蛋白饮食组小鼠的代谢情况以及生存时间都显著优于高蛋白饮食组。这些数据证明 高蛋白饮食存在一定的健康风险。

为了探究低蛋白饮食健康收益的来源，研究团队假设 特定氨基酸与低蛋白饮食的有益作用有关 ，并将目光锁定在了此前被报道与 2 型糖尿病呈现正相关的三种支链氨基酸 （Branched Chain Amino Acid，BCAA）之上。

动物实验结果表明，摄入更少全氨基酸以及 BCAA 的小鼠表现出了更好的糖代谢功能，而减少其他非 BCAA 氨基酸的摄入并没有这种改善效果。这证明是 BCAA 的减少起到了这种改善作用。

因此，作者专门针对三种 BCAA：亮氨酸 （Leucine）、异亮氨酸 （Isoleucine）、缬氨酸 （Valine），设计了饮食方案。糖耐测试（GTT）结果显示，低异亮氨酸与缬氨酸组都表现出了明显的糖耐改善，而亮氨酸的减少却无法改善小鼠的糖耐表现。包括体重、胰岛素耐受试验（insulin tolerance test, ITT）及肝胰岛素敏感性等其他代谢指标与实验也呈现出一致的趋势。这些结果证明， 在 3 种 BCAA 中，只有异亮氨酸和缬氨酸摄入的减少能够带来代谢方面的健康收益。

为了进一步证明之前的观测，研究团队往全氨基酸减少的饲料中加入了不同种类的 BCAA。结果显示，尽管全氨基酸减少的饮食能够带来显著的代谢改善，但加入亮氨酸和缬氨酸以及 BCAA 后，这些改善全部都不复存在。在加入亮氨酸的组别中，却没有出现这种情况。这再次证明了，BCAA 中的异亮氨酸和缬氨酸的减少，对低蛋白饮食的健康收益贡献巨大。同时，作者也发现，异亮氨酸的效果，相对而言比缬氨酸更加显著。

随后，研究团队进行了机制层面的探索。

此前研究已经证明肝脏中的 mTOR1 通路与 BCAA 调节的多种代谢有着直接的联系，异亮氨酸和缬氨酸更是 mTOR1 通路的强效激动剂。因此，作者随后检验了异亮氨酸和缬氨酸的作用是否与 mTOR1 通路有关。

在肝脏敲除 mTOR1 负调节蛋白 TSC1 并不能影响异亮氨酸带来的改善作用，证明 BCAA 带来的代谢改善与肝脏 mTOR1 通路无关。更有趣的事，敲除另一个重要的氨基酸感受激酶 GCN2 也得到了相似的结果。因此，mTOR1 与 GCN2 这两个氨基酸相关的重要通路都被排除，作者也不得不使用转录组学与代谢组学的方法来寻找相关的机制。

代谢组学分析显示，低异亮氨酸饮食重塑了小鼠的肝脏代谢，而转录组学分析则将目标进一步缩小到了与肝胰岛素敏感性息息相关的 FOXA2。作者也顺藤摸瓜，发现了 FOXA2 目标之一的 FGF21， 也在低异亮氨酸组的小鼠肝脏中，出现了显著的上调。

尽管此前并没有文献报道 FGF21 与 BCAA 之间存在关系，但 FGF21 在低异亮氨酸组小鼠各个重要代谢组织的上调让研究人员认为其作用并不简单。在低异亮氨酸组小鼠的腹股沟白色脂肪组织（iWAT）中出现的代谢变化与 FGF21 上调，也进一步印证了作者的猜想。

敲除 FGF21 后，低异亮氨酸饮食对小鼠的代谢起到的改善作用被显著的降低，则直接证明了 FGF21 与异亮氨酸之间的关系。

最后，研究团队关注了现实生活中可能存在的饮食情况，并在小鼠中使用了高脂、高蛋白、高糖、高热量的「西方饮食」模型。

在「西方饮食」中降低了异亮氨酸、缬氨酸和 BCAA 的含量后，作者直接获得了远超之前实验的改善效果，很多代谢指标几乎能够回到对照组的水平。低异亮氨酸组与低 BCCA 组小鼠的体重以及脂肪重量也显著低于对照组。这些数据表明减少人类食物中异亮氨酸、缬氨酸和 BCAA，也许能缓解不良饮食习惯给我们身体带来的危害。

最后，作者分析了人类异亮氨酸摄入与 BMI 之间的关系。不出所料，异亮氨酸的摄入量与人体的 BMI 呈现出了显著的相关性。表明异亮氨酸在食物蛋白中的含量，可能是人类代谢健康的重要调节者。

该研究首次揭露了低蛋白饮食是如何帮助人体获得健康收益的，并直接锁定到了异亮氨酸与缬氨酸。同时，作者还进行了大量实验排除了传统氨基酸感应通路的影响，并通过组学分析，发现了 FGF21-UCP1 通路在异亮氨酸所调节的代谢过程中的关键作用，为他们的发现提供了机制层面的解读。

更重要的是，作者还对这个发现在现实生活中的应用进行了延伸，证明降低日常生活中「西方饮食」中的异亮氨酸含量，可能能有效缓解不健康饮食给我们身体带来的危害，我们也很期待看到进一步临床数据的结果。

延伸阅读：

Dudley W. Lamming 教授团队近年来一直专注于 BCAA 的研究，并发表了多篇关于减少 BCAA 摄入改善健康的论文。

2016 年，Dudley W. Lamming 团队在 Cell Reports 发表了题为： Decreased Consumption of Branched-Chain Amino Acids Improves Metabolic Health 的论文 [2]，在小规模临床实验中，证明了 BCAA 对代谢的负面作用。

在 2021 年 1 月，Dudley W. Lamming 团队在 Nature 子刊 Nature Aging 创刊第一期发表了题为： Lifelong restriction of dietary branched-chain amino acids has sex-specific benefits for frailty and life span in mice 论文 [3]，表明终身限制饮食 BCAA 的摄入，能够显著减少雄性小鼠老年衰老症状，并且将它们的寿命延长 30%，提示减少 BCAA 的摄入可能作为干预衰老的一种手段。

尽管之前的研究内容与本次的研究相似，但它们并没有对 BCAA 的种类进行细分，也没有提供更深入的机制解读。本次刊登在 Cell Metabolism 上的新研究，不仅将范围进一步缩小到了 BCAA 中的异亮氨酸与缬氨酸，更识别出了 FGF21 这样的关键调节因子。

参考文献：

1.Yu, D., et al, The adverse metabolic effects of branched-chain amino acids are mediated by isoleucine and valine. Cell Metabolism, 2021. 33: p. 1-18.

2.Fontana, L., et al., Decreased Consumption of Branched-Chain Amino Acids Improves Metabolic Health. Cell Rep, 2016. 16(2): p. 520-530.

3.Richardson, N.E., et al., Lifelong restriction of dietary branched-chain amino acids has sex-specific benefits for frailty and life span in mice. Nature Aging, 2021. 1(1): p. 73-86.