【上新了-第71弹】特利加压素加白蛋白治疗1型肝肾综合征

传统上将肝肾综合征分为两种不同的临床类型：

1型-以肾功能突然下降为特征（发生在14天内），定义为基线肌酐水平加倍至2.5 mg/dL以上或肌酐清除率降低50%至20 mL/min以下。

2型-缓慢进展的肾功能不全，临床转化为利尿剂难治性腹水(Salerno F. et al.,Gut,2007)。

自2015年以来，国际腹水俱乐部(ICA)将HRS-1归类为HRS-AKI(Angeli P. et al.,Gut,2015)，新定义为以下：

· 根据ICA-AKI标准（48h内肌酐升高≥0.3 mg/dL或较基线升高≥50%）诊断为急性肾损伤(AKI)。

· 停用利尿剂以及白蛋白扩容2天后无反应。

· 无休克且当前无肾毒素暴露。

· 无功能性或结构性肾损伤体征（无蛋白尿 > 500 mg/天，无血尿(> 50 RBC/hpf)，超声显示肾脏正常）。

300例 1型HRS

（肝硬化和腹水，肌酐(SCr)升高至少2.25 mg/dL(199 μmol/L)，停用利尿剂和使用白蛋白进行血浆扩容后至少48小时，肾功能未持续改善）

2:1

特利加压素加白蛋白 vs 安慰剂加白蛋白

给药方案：

• 在2 min内静脉内给予1 mg特利加压素或安慰剂，每5.5-6.5小时一次，同时给予白蛋白（1 g/kg体重，第1天最大剂量为100 g，此后为20-40 g/天）。
  

• 治疗持续至sCr值≤1.5 mg/dL后24小时，或最长14天。

• 如果第4天SCr较基线值降低 < 30%，则将研究药物剂量增加至8 mg/天。

· 平均SCr为3.5 mg/dL(308 μmol/L)，平均胆红素为13.1 mg/dL(224 mmol/L)

· 每组中约60%的受试者既往接受过米多君和奥曲肽治疗

· 两组中99%的参与者在治疗开始前接受了白蛋白（特利加压素组平均为335 g，安慰剂组为371 g），这可能解释了几乎正常的血清白蛋白水平；在治疗期间，特利加压素组83%的患者（平均总剂量199g±147g）和安慰剂组91%的患者（平均总剂量240g±184g）同时接受白蛋白

· 基线时，特利加压素组28%的患者在移植等待名单上，而安慰剂组为20%

主要终点：经验证的HRS逆转，定义为间隔至少2小时直至第14天的连续2次sCr测量值≤1.5 mg/dL（HRS逆转的“常规”定义来自既往试验sCr < 1.5 mg/dL，连续2次测量是更严格的定义），以及无肾脏替代治疗的生存期额外10天

在特利加压素组中，32%的患者达到了证实的HRS-1逆转的主要终点，而安慰剂组为17%(p = 0.006)

次要终点：

特利加压素组需要RRT的患者比例较低，但接受肝移植的比例和死亡率并不优于安慰剂组。到第90天，特利加压素组51%和安慰剂组45%发生死亡

• 最常见的不良事件为腹痛、恶心和腹泻。在特利加压素组中，12%的受试者发生导致研究药物停药的不良事件，而安慰剂组为5%

• 将心血管高风险患者从试验中排除，因为已充分描述了特利加压素对肠道、心脏和皮肤的血管收缩作用。在特利加压素组中，4.5%的受试者发生缺血相关不良事件，而安慰剂组为0

• 特利加压素组(14%)报告的呼吸衰竭发生率高于安慰剂组(5%)。其中，特利加压素组17例患者死于呼吸衰竭，而安慰剂组仅1例患者死亡。特利加压素组中的大多数严重呼吸衰竭事件发生在早期，中位发生时间为4.5天（IQR 2-7天）

特利加压素不能改善死亡率或无移植生存率。此外，呼吸衰竭的发生率惊人

1. 患者入组时要求肌酐 > 2.25 mg/dL。入组时的平均肌酐为3.5！既往试验使用较低的临界值，目前将HRS定义为肌酐水平较基线升高 > 0.3 mg/dL，对容量激发无反应。大多数患者还接受了奥曲肽/米多君预治疗。这意味着试验的入选程序可能选择了HRS明确但不太可能恢复的队列
   

2. CONFIRM使用推注特利加压素。连续输注可能更安全(Cavallin et al Hepatology 2016)

3. 虽然对白蛋白使用过多没有感觉，但在肾功能未改善的患者中连续、每日输注白蛋白可能与容量超负荷相关是直观的。正如Dr. Garcia-Tsao所指出的，“呼吸衰竭可能是由肺水肿引起的，而肺水肿又是由后负荷增加（来自特利加压素）和前负荷增加（来自白蛋白，特利加压素组83%的患者使用了白蛋白）引起的。”(Garcia-Tsao,NEJM 2021)

4. 在入组患者中证明生存获益具有令人难以置信的挑战性。CONFIRM中的患者肌酐为3.5，MELD-Na为33，慢加急性肝衰竭，40%为酒精性肝炎，约45%为SIRS。任何能够改善该人群生存率的试验都将是大规模的