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Science：首个烟酰胺人体临床试验，可增强胰岛素敏感性、促进肌肉重塑

2021

04/25

生物世界

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研究人员通过随机双盲临床试验发现，对于超重或肥胖的绝经后糖尿病前期的女性，补充 NMN（250 mg / 天）可以增加骨骼肌胰岛素信号响应，提高胰岛素敏感性，促进肌肉重塑。

来源 | 丁香学术

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）在多种生物过程的调节中至关重要，是 NAD+ 代谢相关酶的底物。在啮齿类动物中，肝脏、脂肪组织和骨骼肌中不充分的 NAD+ 生物合成会导致肥胖和衰老相关代谢异常的疾病，包括胰岛素耐受性、β 细胞功能障碍和肝脏脂肪变性。NAD+ 生物合成的主要途径包括烟酰胺转化为烟酰胺单核苷酸 （nicotinamide mononucleotide， NMN ），随后 NMN 转化为 NAD+。NMN 的产生是哺乳动物 NAD+ 生物合成的关键限速因子。

已有研究发现高脂饲料喂养的肥胖小鼠全身注射 NMN 可增加组织 NAD+ 浓度，改善葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和 β 细胞功能。正常饲料喂养的小鼠长期注射 NMN 可缓解衰老相关的胰岛素耐受。NMN 补充剂对啮齿动物的有益影响导致了其在人体健康领域应用的快速发展，NMN 作为一种改善血糖控制、增强能量代谢和逆转衰老代谢并发症的补充剂，已经在欧美多个国家销售。

尽管许多天然食物中有 NMN 的存在，包括毛豆，花椰菜，牛油果，西红柿和牛奶，但是健康饮食中 NMN 日总含量仍不足 2 mg / 天。商业产品中每粒胶囊 NMN 的含量量是 50 mg 到 150 mg，推荐服用量是每天每千克体重服用 8 mg，因此，一些消费者每日会服用两粒 150 mg 的胶囊。但是，目前关于每日补充 NMN 对人体代谢的影响在很大程度上却是未知的。

2021 年 4 月 22 日，华盛顿大学医学院的研究人员在 Science 期刊发表了题为： Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women 的研究论文。

研究特定通过进行了一项为期 10 周的随机双盲临床试验，发现 补充 NMN，可影响胰岛素信号传导和肌肉重塑、增强糖尿病前期女性肌肉的胰岛素敏感性。

由于 NMN 治疗对患糖尿病的雌性小鼠比雄性小鼠产生了更大的有益代谢作用。因此，研究人员在超重或肥胖（体重指数 25.3 至 39.1 kg/m 2 ）的患有前期糖尿病的绝经后女性中，进行了一项为期 10 周的随机双盲试验，从而分别评估补充 NMN 对身体成分，骨骼肌胰岛素敏感性和胰岛素信号，肌肉 NAD+ 含量和整体基因表达谱的影响。

根据美国糖尿病协会提出的标准，随机将 25 名超重或肥胖的绝经后糖尿病前期女性分为安慰剂组（12 人），和 NMN 组（13 人，250 mg/d; 日本东京东方酵母有限公司）。随后进行基线测试，完成后参与者被随机分配到 10 周的安慰剂或 NMN 治疗。在完成 10 周的治疗后，所有的研究都进行重复。此外，在摄入安慰剂或 NMN 的 4 小时后，检测 peripheral blood mononuclear cell （PBMC）的 NAD+ 含量。两组均未报道不良事件，且血液检测也未发现异常。

在 10 周的 NMN 治疗后，研究人员发现血浆中 NMN 代谢物 N-methyl-2-pyridone-5-carbox-amide 和 N-methyl-4-pyridone-5-carboxamide 的浓度升高，而安慰剂组则没有改变。并且在 NMN 治疗后，PMBCs 中基础 NAD+ 含量增加，安慰剂组无变化。

此外，在 10 周的治疗结束后，一次摄取 250 mg 剂量的 NMN，240 分钟后采集血液样本进行检测，发现并没有导致 PBMC 中 NAD+ 含量进一步增加。在最后一剂安慰剂或 NMN 后 1.5 小时采集四头肌肌肉组织样本，评估治疗对骨骼肌 NMN 代谢产物的影响。研究人员发现虽然肌肉 NAD+ 和烟酰胺的浓度并没有改变，但是 NMN 治疗导致肌肉 N-methyl-nicotinamide, me-thyl-2-pyridone-5-carboxamide 和 N-methyl-4-pyridone-5-carboxamide 增多，而安慰剂组无变化，这些结果表明表明 NMN 处理增加了骨骼肌 NAD + 的转换。

在 10 周的治疗后，两组的身体成分（脂肪质量，无脂肪质量，腹内脂肪体积，肝内甘油三酯含量），血压，血糖，胰岛素，游离脂肪酸，脂联素和瘦素浓度，基础葡萄糖和脂肪酸动力学都没有改变。肌肉的胰岛素敏感性在 10 周治疗后相较于治疗前提高了 25.7%，但是安慰剂组前后并无差异。相比之下，治疗前后的肝脏胰岛素敏感性和脂肪组织胰岛素敏感性却并没有变化。这些结果表明 NMN 对肌肉中胰岛素敏感性的效果是具有特异性的，并不影响与胰岛素耐受相关的其他重要指标。

因为蛋白激酶 AKT 和 mTOR 是胰岛素信号通路中参与调节葡萄糖摄取和肌肉重塑的关键因子，所以研究人员评估了 NMN 补充对肌肉中 AKT 第 473 位丝氨酸和 308 位苏氨酸，以及 mTOR 第 2448 位丝氨酸磷酸化的效果。在 NMN 组注射胰岛素后，肌肉 AKT 和 mTOR 磷酸化水平以及总 AKT 和 mTOR 蛋白丰度均高于治疗前，而安慰剂组无差异，这一结果与体内观察结果，和 NMN 治疗对肌肉胰岛素敏感性的影响是一致的。

为了进一步评估对四头肌肌肉样本的整体基因表达的影响，在基础条件和胰岛素注射期间，研究人员通过 RNA 测序对安慰剂或 NMN 治疗后相对于治疗前的差异表达基因进行研究。在基础条件下，与治疗前相比，安慰剂组有 21 个 DEGs （differentially-expressed genes），NMN 组有 15 个。在胰岛素注射期间，安慰剂组有 5 个 DEGs，而 NMN 组有 308 个 DEGs。进一步对 308 个 DEGs 进行 GO 分析，发现 Platelet-derived growth factor (PDGF) binding pathway 的富集程度最高。在 PDGF 信号通路下游元件胶原蛋白和细胞外基质代谢也出现明显的富集。

此外，补充 NMN 使胰岛素注射期间骨骼肌 PDGF 受体 β 和周细胞标志物（CD90 和 CD109）的表达显著升高。在补充 NMN 后，PDGF 信号通路下游靶基因，COL1A1，COL5A1 和 COL6A1 的表达也显著升高，这些结果表明 NMN 治疗增加了骨骼肌的成肌细胞数量，并且 NMN 激活了 PDGF 信号通路，可能参与调节骨骼肌和多种细胞类型中胰岛素刺激的 AKT 磷酸化和葡萄糖转运。

由于 NAD+ 对线粒体功能的重要性和肌肉线粒体与肌肉功能的紧密联系，研究进一步评估了 NMN 是否影响骨骼肌线粒体呼吸能力和生理功能。通过对皮肤活检获得的四头肌样本进行高分辨率的呼吸测量，发现安慰剂或 NMN 治疗后肌肉线粒体氧化能力都没有发生改变。肌肉的生理功能通过测试手部握力和扭矩，膝关节和屈肌的疲劳性与恢复情况，结果发现 NMN 和安慰剂治疗都没有影响。

研究人员通过随机双盲临床试验发现，对于超重或肥胖的绝经后糖尿病前期的女性，补充 NMN （250 mg / 天） 可以增加骨骼肌胰岛素信号响应，提高胰岛素敏感性，促进肌肉重塑 。NMN 补充剂治疗的效果与肥胖患者减重 10% 和胰岛素增敏剂 Troglitazone 治疗 12 周的效果相似，其对肌肉胰岛素敏感性的改善具有临床意义。

特别提醒 ：本文仅解读最新科研进展，不构成购买和使用建议。

论文链接：

https://science.sciencemag.org/content/early/2021/04/21/science.abe9985